Allgemeine Informationen

Definition

• Auch Leri-Weill-Syndrom genannt (LWD)
• Ausgelöst durch Mutationen des SHOX-Gens (Short Stature Homeobox-Containing Gene)¹
• Bei der LWD liegen stark ausgeprägte klinische Symptome vor. 
  • SHOX-Mutationen können abgesehen vom LWD auch zu milderen Phänotypen führen, die z. B. lediglich mit Kleinwuchs ohne weitere Auffälligkeiten einhergehen.
• Klassische klinische Triade 
  • Kleinwuchs (Größe unterhalb der 3. Perzentile)
  • Mesomelie (verkürzte Unterschenkel und Unterarme)
  • Madelung-Deformität (Wachstumsstörung des Handgelenks); tritt teilweise erst mit Beginn der Pubertät auf.
• Weibliche Betroffene sind häufig stärker betroffen.
• Die Ausprägung der klinischen Symptome variiert stark unter Betroffenen.

Häufigkeit

• Die genaue Prävalenz ist nicht bekannt.
  • Schätzungen gehen von einer Prävalenz von 1:1.000–2.000 in der Allgemeinbevölkerung aus.
• Insgesamt scheinen mehr Frauen als Männer betroffen zu sein; die Gründe hierfür sind nicht bekannt.¹ 

Ursachen

• Ursächlich sind Veränderungen, die das SHOX-Gen betreffen.^1-3
• gelegen auf dem X- und dem Y-Chromosom
• Normalerweise sind also 2 Kopien des SHOX-Gens vorhanden.
• Das von diesem Gen kodierte Protein ist an der Knochenentwicklung beteiligt und spielt insbesondere beim Wachstum und der Reifung der Knochen von Armen und Unterschenkeln eine Rolle.
• Haploinsuffizienz (das Gen liegt normalweise in doppelter Ausfertigung vor; liegt nur noch eine Genkopie vor, so kommt es zu Symptomen) des SHOX-Gens als Ursache der LWD
  • durch heterozygote (d. h. nur eine Genkopie betreffende) Deletionen des SHOX-Gens (bei 80–90 % der Betroffenen)
  • seltener: direkte heterozygote pathogene Mutationen des SHOX-Gens
  • Auch Mutationen in benachbarten Bereichen, in denen sich Steuerelemente für die Ablesung des SHOX-Gens befinden (sog. PAR1-Anteile), können LWD auslösen.
  • Extrem selten sind Chromosomenstörungen ursächlich, die das X- oder Y-Chromosom betreffen (z. B. Translokationen).
• Vererbung¹
  • pseudo-autosomal dominante Vererbung
    • Vererbung wie beim autosomal-dominanten Erbgang, nur dass in diesem Fall die Geschlechtschromosomen betroffen sind.
  • Wenn ein Elternteil eine LWD aufweist, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, dass das Kind die Erkrankung erbt.
  • Sollten beide Elternteile eine LWD haben, besteht für gemeinsame Nachkommen eine Wahrscheinlichkeit von 25 %, eine mesomele Dysplasie Typ Langer zu entwickeln (siehe Abschnitt Differenzialdiagnosen).
  • Nach gesicherter genetischer Diagnose sollte zur weiteren Abklärung eine Untersuchung beider Elternteile im Hinblick auf die Veränderung veranlasst werden.
    • Falls ein Elternteil die Veränderung auch trägt, ergibt sich für Geschwister und weitere Nachkommen eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, die Veränderung zu erben.
    • Falls die Veränderung bei den Betroffenen neu entstanden ist (de novo), ist die Wiederholungswahrscheinlichkeit zwar niedrig, aufgrund der Möglichkeit eines Keimzellmosaiks aber etwas erhöht im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung.
  • Für Nachkommen von Betroffenen besteht eine Wahrscheinlichkeit von 50 %, die Veränderung ebenfalls zu erben.

Differenzialdiagnosen

• Turner-Syndrom bei weiblichen Betroffenen
  • Beim Turner-Syndrom kommt es ebenfalls zur SHOX-Haploinsuffizienz aufgrund numerischer oder struktureller Veränderungen, die das X-Chromosom betreffen.
• Idiopathischer Kleinwuchs
• Mesomele Dysplasie Typ Langer
  • Durch biallelische (d. h. beide Genkopien betreffende) SHOX-Veränderungen: Kann auftreten, wenn beide Elternteile ein LWD aufweisen.
  • deutlich schwerer Betroffene 
  • schwerer Kleinwuchs: Endgröße 5,5–8,9 Standardabweichungen unterhalb des Medians
• Andere Syndrome, die mit Kleinwuchs einhergehen, z. B. Silver-Russell-Syndrom.

ICPC-2

• T10 Wachstumsverzögerung
• T80 Angeb. Fehlbild., endokrin/metabol.

ICD-10

• Q77 Osteochondrodysplasie mit Wachstumsstörungen der Röhrenknochen und der Wirbelsäule
• Q77.8 Sonstige Osteochondrodysplasien mit Wachstumsstörungen der Röhrenknochen und der Wirbelsäule

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose wird auf Grundlage der klinischen Befunde und des Skelettröntgens gestellt und kann durch eine molekulargenetische Untersuchung bestätigt werden.¹

Anamnese

• Die Symptome werden oft erst im Alter von 5–6 Jahren oder später sichtbar.
  • Bei Geburt kann die Körperlänge leicht vermindert sein.¹ 
• Die Ausprägung der Symptome variiert stark.
  • Umfang und Schweregrad der Symptome sind auch von Familie zu Familie, aber auch innerhalb einer Familie, sehr unterschiedlich.
• Anomalien im Bereich des Handgelenks und Unterarms (Madelung-Deformität) können Schmerzen hervorrufen und die Beweglichkeit des Handgelenks einschränken.
• Frauen sind häufig stärker betroffen als Männer.

Klinische Untersuchung

• Leichter bis mittelgradiger Kleinwuchs, wobei nicht alle Knochen verkürzt sind (disproportionaler Wuchs).^1,3
• Mesomelie
  • Bedeutet, dass die mittleren Segmente einer Extremität verkürzt sind.
  • bei 60–100 % der weiblichen Betroffenen
  • bei 45–82 % der männlichen Betroffenen
  • Das Längenwachstum der Unterarmknochen (Ulna und Radius) und Unterschenkelknochen (Fibula und Tibia) ist am stärksten beeinträchtigt.
  • Verhältnis von Sitzhöhe zu Körpergröße vergrößert: Hinweis auf Verkürzung der Unterschenkel^1,4
• Madelung-Deformität
• Verbindung von Radius, Ulna und Karpalgelenk gestört: Kann zu spontaner dorsaler Subluxation der distalen Ulna führen (erinnert an eine Gabel).
• Ruft bei manchen Patient*innen Schmerzen hervor.
• oft erst mit zunehmendem Alter erkennbar
• Manche Personen weisen eine Madelung-Deformität auf, ohne an einer LWD zu leiden.
• Auch Fehlstellungen im Bereich der Knie und Knöchel aufgrund einer Fehlentwicklung des Wadenbeins und der Fußwurzel sind möglich.¹
• Dies kann zu Problemen beim Gehen (Gangstörung) und Schmerzen führen.

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Radiologische Untersuchungen¹
• Das Ausmaß der Skelettveränderungen ist sehr unterschiedlich.
• Im Rahmen der Diagnostik und anschließend jährlich, falls die Patient*innen mit Wachstumshormon behandelt werden, sollten Aufnahmen des Handgelenks angefertigt werden, um die Skelettreifung zu überwachen.
• Genetische Diagnostik¹
  • Array-Untersuchung zum Nachweis von kleinen Deletionen oder Duplikationen der Chromosomen
  • direkte Genanalyse des SHOX-Gens 
  • oder Paneldiagnostik/Exomdiagnostik unter Einbeziehung möglicher Differenzialdiagnosen

Indikationen zur Überweisung

• Bei V. a. LWD sollte zur weiteren Abklärung der Verdachtsdiagnose und zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen eine Überweisung zu einer pädiatrischen und humangenetischen Praxis erfolgen.

Therapie

Therapieziel

• Steigerung des Längenwachstums^1,3

Allgemeines zur Therapie

• Vor der Pubertät (bis zum Schluss der Wachstumsfugen): Behandlung mit rekombinantem Wachstumshormon^1,3
• Führt zu einer Zunahme der Endgröße von 7–10 cm.
• Zur Kontrolle des Knochenalters und zur Bestimmung des Alterungsprozesses sollte vor Beginn der Therapie und jährlich während der Wachstumshormontherapie eine Röntgenaufnahme des Handgelenks angefertigt werden.
• Evtl. handchirurgischer Eingriff bei starken Schmerzen aufgrund der Madelung-Deformität
• Kinder nach der Pubertät und Erwachsene: Wachstumshormone zeigen keine Wirkung mehr.

Empfehlungen für Patient*innen

• Falls die Madelung-Deformität Beschwerden hervorruft, sollten körperliche Aktivitäten wie Heben, Greifen, Schreiben, Schreiben auf der Tastatur und Sportarten, die das Handgelenk belasten, eingeschränkt werden.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Bei Geburt ist die Körpergröße meist nur leicht vermindert.
• Während der Kindheit kommt es dann zu einer deutlichen Wachstumsverzögerung mit darauf resultierender deutlich verminderter Körpergröße.
• Die finale Körpergröße (ohne Therapie) ist bei weiblichen Betroffenen um 2,84 Standardabweichungen verringert, bei männlichen Betroffenen um 2,36 Standardabweichungen.^1,3 
• Die Madelung-Deformität entwickelt sich im fortgeschrittenen bis späten Kindesalter und ist bei Mädchen häufiger und schwerer ausgeprägt.

Prognose

• Bei frühzeitiger Diagnose und Therapie kann die Körperendgröße um 7–10 cm gesteigert werden.¹

Verlaufskontrolle

• Halbjährliche Kontrolle des Wachstums¹
  • Überwachung der Größenparameter und des Wachstums: Größe, Armspannweite, Sitzhöhe⁴
• Beurteilung des Pubertätsstadiums zur Beurteilung der Therapie mit Wachstumshormonen
• Auf skelettale Auffälligkeiten wie z. B. Madelung-Deformität und Skoliose achten.
• BMI-Kontrolle: Der BMI ist häufig etwas erhöht. 

Patienteninformationen

Selbsthilfe

• Bundesverband Kleinwüchsige Menschen und ihre Familien e. V. (BKMF)
• Bundesselbsthilfeverband Kleinwüchsiger Menschen (VKM)
• Bundesselbsthilfevereinigung für Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit seltenen, chronischen Skelett-Erkrankungen e. V. (BSHV)