Allgemeine Informationen

Definition

• Ein Karzinoid-Syndrom ist ein klinischer Symptomenkomplex infolge von Serotoninausscheidung durch neuroendokrine Tumoren (NET) und/oder deren Metastasen
  • Kardinalsymptome sind:^1-2
    • Diarrhö (ca. 80 %)
    • Hautrötung („Flush“) (ca. 50–80 %)
      • vor allem Gesicht und Stamm.
  • weitere mögliche Symptome:
    • abdominelle Krämpfe
    • Dyspnoe
    • Bronchospasmus
    • Symptome einer Rechtsherzinsuffizienz
    • Palpitationen
    • Pellagra (durch Niacinmangel).

Häufigkeit

• Inzidenz
  • jährliche Inzidenz von NET ca. 2–5/100.000^3-4
  • Inzidenz von NET des Dünndarms ca. 0,3–1,1/100.000²
• Alter
  • mittleres Alter bei Diagnose ca. 60–65 Jahre²
• Geschlecht
  • keine eindeutige Geschlechterhäufung¹
• Ethnischer Hintergrund
  • Im Vergleich zu Patient*innen mit europäischer Abstammung sind NET bei afrikanischer Abstammung häufiger, bei asiatischer Abstammung seltener.²

Ätiologie und Pathogenese

• NET sind eine heterogene Gruppe von Tumoren, die in allen Organen vorkommen können.⁵
• Vorkommen am häufigsten im Gastrointestinaltrakt (61 %) und bronchopulmonal (27 %)⁶
  • Häufigste Lokalisationen im Gastrointestinaltrakt sind:
    • Dünndarm (31 %)
    • Rektum (26 %)
    • Kolon (18 %)
    • Pankreas (12 %)
    • Magen (9 %) und
    • Appendix (6 %).⁶
• Charakterisiert werden sie durch den immunhistologischen Nachweis neuroendokriner Marker (Chromogranin A, Synaptophysin).⁷
• Morphologische Dichotomie der NET in:
  • gut differenzierte, langsam wachsende neuroendokrine Tumoren (NET G1, NET G2, NET G3)
  • schlecht differenzierte, schnell wachsende neuroendokrine Karzinome (NEC G3).⁵
• Alle NET haben grundsätzlich malignes Potenzial.⁸
• Ca. 80 % der NET in Dünndarm oder Pankreas sind maligne, hingegen nur ca. 15 % im Magen, Appendix oder Rektum.⁷
• Abhängig von einer etwaigen Hormonproduktion werden NET unterschieden in:
  • funktionell inaktive NET
  • funktionell aktive NET.
• Etwa 20 % der gastrointestinalen NET sind funktionell aktiv.⁵
• Je nach produziertem Hormon können verschiedene Leitsymptome/-syndrome entstehen, u. a. Karzinoid-Syndrom, rezidivierende Ulzera, Hypoglykämie, Diabetes mellitus, Hypokaliämie.⁸
• Das Karzinoid-Syndrom wird am häufigsten verursacht durch hormonproduzierende Metastasen von NET aus Jejunum, Ileum, Appendix und proximalem Kolon.⁹
  • Karzinoid-Syndrom bei ca. 20–30 % der Patient*innen mit metastasierten NET des Dünndarms²
  • überwiegend bei Patient*innen mit Lebermetastasen (95 %), in selteneren Fällen auch retroperitoneale oder ovarielle Metastasen (5 %)²
  • bei Karzinoiden der Lunge Karzinoid-Syndrom auch ohne Lebermetastasen möglich¹⁰
• Karzinoid-Syndrom verursacht durch Ausschüttung von:⁹
  • Serotonin
    • normalerweise Umwandlung von 99 % des Tryptophans in der Nahrung in Niacin, < 1 % in Serotonin⁴
    • bei Karzinoid-Syndrom erhöhte Serotoninproduktion und evtl. Niacinmangel
  • Tachykinine
  • Bradykinin
  • Prostaglandine
  • Histamin.
• Von Lebermetastasen direkte Abgabe von Serotonin u. a. ins zentralvenöse System und dadurch systemische Ausbreitung und Wirkung
  • Vasodilatation
  • Stimulation der glatten Muskulatur
  • erhöhte gastrointestinale Motilität
  • Bronchokonstriktion
  • im Verlauf evtl. Rechtsherzinsuffizienz durch Endokardfibrose mit Trikuspidalklappeninsuffizienz/Pulmonalklappenstenose (Hedinger-Syndrom)
• Keine Symptomatik durch Abgabe von Serotonin und anderen Substanzen aus gastrointestinalem Primärtumor ins portalvenöse System, da Inaktivierung in Leber (First-pass-Effekt)

Prädisponierende Faktoren

• Auftreten in den meisten Fällen vermutlich sporadisch
• Positive Familienanamnese bei 1 % der Patient*innen⁴
• Bei einigen Patient*innen spielt möglicherweise das MEN-1-Gen (MEN = multiple endokrine Neoplasie) ein Rolle.⁴

ICPC-2

• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E34 Sonstige endokrine Störungen
  • E34.0 Karzinoid-Syndrom

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Diagnose beruht auf:
• klinischer Symptomatik
• Labortests
• bildgebenden Verfahren
• histologischem Nachweis eines NET.

Differenzialdiagnosen

• Flush anderer Ursache
  • gutartige Hautrötung
  • Beschwerden im Klimakterium
  • Phäochromozytom
  • medulläres Schilddrüsenkarzinom
• Diarrhö anderer Ursache
  • infektiöse Gastroenteritis
  • chronisch-entzündliche Darmerkrankung
  • infektiöse Kolitis
  • Missbrauch von Abführmitteln
• Rosazea
• Teleangiektasien
  • Zirrhose oder Morbus Osler
• Medikamentennebenwirkung oder Drogenmissbrauch
• Mastozytose
• Rechtsseitige Herzinsuffizienz
• Stauung aufgrund von Linksherzinsuffizienz
• Lungenerkrankung (LE, Emphysem etc.)
• Bronchokonstriktion
  • Asthma, COPD

Anamnese

• Flush (Rötung), Hitzewallung
  • Auftreten bei ca. 50–80 % der Fälle^1-2
  • vor allem im Bereich von Gesicht und Oberkörper¹⁰
  • Dauer initial eher kurz (Minuten), im weiteren Verlauf zunehmend bis zu Stunden¹¹
  • spontanes Auftreten oder Provokation durch:¹
  • Alkohol
  • tyraminhaltige Nahrungsmittel (z. B. Käse)
  • körperliche oder psychische Belastung.
• Diarrhö
  • Auftreten bei ca. 80 % der Fälle²
  • Stuhlgang in der Regel wässrig und ohne Blutbeimengung
• Bauchschmerzen, -krämpfe (10–34 %)⁵
• Asthmatische Beschwerden (4–18 %)⁵
• Leistungsschwäche/Beinödeme bei Rechtsherzinsuffizienz (ca. 25–50 %)^2,12
• Palpitationen

Klinische Untersuchung

• Im Anfall
  • Flush
  • Bronchokonstriktion
• Teleangiektasien
• Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz
  • Ödeme, Einflussstauung
  • auskultatorisch Trikuspidalklappeninsuffzienz^2,13
• Selten tastbare abdominelle Raumforderung bei fortgeschrittenem Primärtumor, Hepatomegalie bei ausgeprägten Lebermetastasen

Ergänzende Untersuchung in der Hausarztpraxis

Sonografie

• Nachweis von Lebermetastasen²

Diagnostik bei Spezialist*innen

Labor

• Bei konkretem V. a. NET sollten Chromogranin A (CgA) und 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) bestimmt werden.²
  • CgA wichtigster allgemeiner Tumormarker bei NET, soll aber nicht zum Screening verwendet werden.¹⁴
  • Bei V. a. Karzinoid-Syndrom soll eine Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden-Sammelurin durchgeführt werden.¹⁴

Chromogranin A (CgA) im Serum

• Marker für NET
  • Spezifität 86 %⁷
  • Sensitivität 68 %⁷
• Differenzialdiagnose erhöhter CgA-Werte²
  • Einnahme von Protonenpumpenhemmern
    • 10–14 Tage vor Bestimmung absetzen.¹⁴
  • chronisch atrophische Gastritis
  • Niereninsuffizienz
  • Leberzirrhose
  • Herzinsuffizienz
  • andere CgA-sezernierende Tumoren
  • hepatozelluläres Karzinom
  • medulläres Schilddrüsenkarzinom
  • u. a.

5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im 24-Stunden-Urin

• 5-HIES ist ein Abbauprodukt von Serotonin
• Bestimmung von 5-HIES im 24-Stunden-Urin ist neben CgA wichtigster Laborparameter für Nachweis und Verlaufskontrolle eines fortgeschrittenen hormonaktiven NET des Dünndarms.¹⁴
• Wertigkeit bei der Diagnostik des Karzinoid-Syndroms
• Sensitivität 100 %²
• Spezifität 85–90 %
• 3 Tage vor der Urinsammelperiode sollen pausiert werden:
  • bestimmte Nahrungsmittel (z. B. Tomaten, Bananen, Walnüsse u. a.)
  • Genussmittel (Alkohol, Nikotin, Koffein)
  • bestimmte Medikamente (z. B. Paracetamol, ASS, L-Dopa, u. a.).
• Bestimmung von Serumserotonin nicht empfohlen²
  • weniger sensitiv und spezifisch als 5-HIES

Bildgebende Verfahren

• CT, MRI²
  • Für die Primärdiagnostik von abdominellen NET oder Metastasen soll eine Schnittbildgebung mittels CT oder MRT durchgeführt werden.¹⁴
  • Die Untersuchungen sollen kontrastmittelverstärkt erfolgen.¹⁴
  • Sonderformen sind CT/MR-Enterografie/Enteroklysma (Distension des Darms mit Wasser-Mannitol-Mischung zur besseren Beurteilbarkeit).¹⁴
• Nuklearmedizinische Verfahren
  • Ein zentrales Element in der Diagnostik von NET ist auch die Rezeptorbildgebung mit nuklearmedizinischen Methoden unter Verwendung von Somatostatinanaloga.⁷
  • Soweit möglich und verfügbar soll die funktionelle Somatostatinrezeptor(SSTR)-Bildgebung mittels SSTR-PET/CT erfolgen.¹⁴
• Kontrastverstärkter Ultraschall (CEUS)
  • Option als initiale Suchmethode für Primärtumoren oder Lebermetastasen (kräftige Kontrastmittelaufnahme)⁶
• Kapselendoskopie
  • genaue Wertigkeit noch unklar
  • empfohlen bei Patient*innen mit metastasierten NET und unklarem Primärtumor²
• Koloskopie
  • bei Verdacht auf Tumor im terminalen Ileum²
• Echokadiografie^9,13
  • evtl. Nachweis einer Rechtsherzinsuffizienz durch serotoninbedingte Endokardfibrose (Hedinger-Syndrom)
    • häufig signifikante Trikuspidalklappeninsuffizienz, evtl. Pulmonalklappenstenose
  • Eine transthorakale Echokardiografie sollte bei allen Patient*innen mit einem Karzinoid-Syndrom im Rahmen der Primärdiagnostik durchgeführt werden.¹⁴

Histologie

• Histopathologische Bestätigung der Verdachtsdiagnose obligatorisch²
  • üblicherweise durch ultraschallgesteuerte Leberbiopsie
  • alternativ chirurgische Biopsie

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf Karzinoid-Syndrom

Checkliste zur Überweisung

Therapie

Therapieziele

• Kurativer Ansatz
  • im Einzelfall möglich bei günstiger Verteilung der Metastasen¹²
• Symptomkontrolle
• Verbesserung der Lebensqualität

Allgemeines zur Therapie

• Vor Therapieeinleitung Besprechung in der multidisziplinären Tumorkonferenz empfohlen wegen:¹² 
  • Heterogenität der NET
  • Komplexität der Erkrankung
  • zahlreichen Therapieoptionen.
• Somatostatinanaloga gehören zur Erstlinientherapie, auch wegen ihrer guten Verträglichkeit.¹⁴
• Alle Therapiemaßnahmen im Bereich der Leber erfordern eine Vorbehandlung mit Somatostatinanaloga.¹²
• Bei einem primären NET im Jejunum/Ileum sollte der Primärtumor unabhängig vom Tumorstadium operativ entfernt werden.
• Chirurgie und lokoregionale/ablative Therapie sollten bei Diagnosestellung und im Verlauf erwogen werden.¹²
• Verkleinerungsresektion bei Patient*innen mit dominierendem Leberbefall zur besseren Symptomkontrolle auch empfohlen, wenn Tumorlast weniger als 90 % reduziert werden kann.¹²

Medikamentöse Therapie

• Somatostatinanaloga (SSA) sollen in der Erstlinientherapie des Karzinoidsyndroms eingesetzt werden.¹⁴
  • Verringerung der oft schweren hormonell bedingten Symptomatik (Flush, Diarrhö, Bronchospasmus)^14-15
• • Oktreotid und Lanreotid gelten als gleich wirksam.¹²
  • Verbesserung der Symptomatik bei bis zu 88 % der Patient*innen¹
  • geringe Nebenwirkungsrate gemessen an der Effektivität¹⁴
• • Begrenzung des Tumorwachstums
• Interferon-Alpha
  • Zweitlinien-Therapie¹²
  • deutlich höhere Nebenwirkungsrate, daher vor allem relativ niedrigt dosiert als Add-on-Therapie zu SSA^12,14
• Serotoninsynthesehemmer
  • Telotristatethyl kann bei SSA-refraktärer Diarrhö additiv eingesetzt werden.¹⁴
• Targeted Therapy
  • Wirkstoffe: Everolimus, Sunitinib
  • Zweit- oder Drittlinientherapie nach Versagen von SSA und/oder Interferon-Alpha¹²
• Zytostatika
  • Option bei Versagen anderer Therapien¹
  • Streptomycin/5-FU etablierte Therapie¹²
  • Temozolomid/Capecitabine als Alternative

Operative Therapie

• Einzige potenziell kurative Behandlungsmethode bei NET
• Auch Reduktion der hepatischen Tumorlast (= „Debulking") kann eine günstige Wirkung haben.¹⁴
  • Verbesserung von Lebensqualität und Überleben¹

Lebertransplantation

• Option bei wenigen hochselektierten Patient*innen¹²
  • z. B. bei jungen Menschen ohne Ansprechen auf die medikamentöse Therapie

Interventionelle/nuklearmedizinische Therapien

• Die Wahl der Methode beruht auf der individuellen Situation der betroffenen Person und der örtlichen Expertise.¹²
• Anwendung zur Verhinderung einer Karzinoid-Krise (nach SSA-Therapie)¹²
• Verschiedene Methoden:^12,14
• Transarterielle Embolisation (= TAE)
• Transarterielle Chemoembolisation (= TACE)
• Radiofrequenzablation (= RFA)
• Selektive interne Radiotherapie (SIRT)
  • Einbringen radioaktiver Mikrospären in die metastasenversorgenden Gefäße
• Peptid-Radio-Rezeptor-Therapie (PRRT)
  • Verabreichung radioaktiv markierter Somatostatinanaloga

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen 

• Rechtsherzinsuffizienz durch Endokardfibrose (Hedinger-Syndrom)⁹
• Mesenteriale und peritoneale Fibrose⁹
• Niacin-Mangel⁹
  • klinisch Pellagra
• Karzinoid-Krise
  • potenziell lebensbedrohliche Komplikationen⁴
    • schwere Diarrhö 
    • schwere Flush-Symptomatik
    • Dehydratation
    • Hypotension
    • Arrhythmien
    • Bronchokonstriktion
    • Bewusstlosigkeit
  • Kann spontan auftreten oder Auslösung durch u. a.:
    • Palpation des Abdomens
    • Tumormanipulation während OP
    • Anästhetikagabe
    • interventionelle Lebermetastasentherapie.

Verlauf und Prognose

• Kurative Resektion von Primärtumor und Metastasen im Einzelfall möglich¹²
• Lebensqualität abhängig vom Erfolg der Symptomkontrolle
• Unter Standardtherapie mit SSA Symptomkontrolle von Monaten bis zu mehreren Jahren möglich¹⁶
• Verlust der Symptomkontrolle unter Therapie mündet in ein „refraktäres Karzinoid-Syndrom".¹⁶
• 5-Jahres-Überlebensrate bei kompletter Entfernung eines kleinen NET: 90 %¹
  • Bezogen auf den Primärtumor Prognose von NET abhängig von Histologie, Größe, Lokalisation, Invasivität, residuellen Befunden nach Resektion und Metastasierung
• 5-Jahres-Überlebensrate bei Metastasierung: ca. 20–30 %¹
• Verbesserte Überlebensraten bei metastasierter Erkrankung konnte vor allem nach Einführung der SSA erzielt werden.¹⁷

Verlaufskontrolle

• Alle 3–6 Monate
  • Bildgebung
    • Sonografie vor allem bei Lebermetastasen
    • CT oder MRI weniger untersucherabhängig²
  • Labor²
    • Chromogranin A im Serum
    • 5-HIES im Urin 
• Somatostatinrezeptor-Szintigrafie nach 18–24 Monaten, sofern nicht schon früher V. a. Progress

Patienteninformationen

Deutsche Krebsgesellschaft

• Neuroendokrine Tumoren – Karzinoide

Selbsthilfegruppen

• Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e. V.

Illustrationen

Karzinoid im Rektum (mit freundlicher Genehmigung von endoskopiebilder.de, Immanuel Albertinen Diakonie gGmbH, Hamburg)

Quellen

Leitlinien

• Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Neuroendokrine Tumore. AWMF-Leitlinie Nr. 021-026. S2k, Stand 2018. www.awmf.org
• European Neuroendocrine Tumor Society. Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum, Stand 2016. www.enets.org
• European Neuroendocrine Tumor Society. Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site, Stand 2016. www.enets.org

Literatur

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Autor*innen

• Michael Handke, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i. Br.
• Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).