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Allgemeine Informationen

Definition

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-3
• historische Bezeichnung: „Stiff-Man-Syndrom“
• Synonym: Moersch-Woltman-Syndrom
• Die Krankheit wurde erstmals 1956 beschrieben.2
• Das Stiff­-Person-­Syndrom (SPS) ist eine chronische, autoimmun­-entzündliche Erkrankung des ZNS. 
• Es können motorische, vegetative, neuropsychiatrische,
  endokrinologische und sekundär orthopädische Symptome im Zusammenhang mit der Erkrankung auftreten.
• Obligate Kernsymptome von SPS sind:
  • fluktuierende Rigidität
  • schmerzhaft einschießende Spasmen
  • häufigste Lokalisation sind Rumpf und Beine
• SMS-Spektrum-Erkrankungen:
  • Stiff-Person-Syndrom
  • Stiff-Limb-Syndrom (SLS, Minusvariante) mit Beschränkung der Symptomatik auf eine Extremität
  • Progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM, Plusvariante) mit weiteren, manchmal flüchtigen neurologischen Symptomen 
    • Okulomotorikstörung, epileptische Anfälle, Pyramidenbahnzeichen, Ataxie, Paresen, Sensibilitätsstörungen, Dysautonomie
• Das SPS wird eingeteilt in drei Kategorien:
• Klassisches SPS
  • 70-80 % der Patient*innen³
  • generalisierte Rigidität
  • Steifheit des Stammes
  • regelmäßige Muskelspasmen
• Partielles SPS
  • 10-15 % der Patient*innen³
  • häufigste Form: Stiff-Limb-Syndrom mit Bewegungseinschränkung und Steifheit eines Beines
  • andere isolierte Form: schmerzhafte Spasmen der Muskulatur des Abdomens oder der Brust 
• Paraneoplastisches SPS
  • weniger als 2 % der Patient*innen³
  • klinisch nicht vom klassischem SPS zu unterscheiden
  • normalerweise keine anti-GAD65 Antikörper, aber ggf. Antikörper gegen Amphiphysin, meist Mamma- oder Bronchialkarzinom⁴
  • DPPX-Antikörper in 7 % mit der Chronisch lymphatischen Leukämie und B-Zell-Lymphomen assoziiert¹
  • ungefähr 9% der Fälle mit GlyR-Antikörper assoziiert mit Tumoren
    • Thymome, seltener Lymphome, Mamma- oder Bronchialkarzinom¹
  • andere mögliche Tumoren sind: Kolon- und Pharynxkarzinom, Teratom
• Progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM, Plusvariante)
  • in weniger als 0,1 % der Patient*innen

Häufigkeit

• Prävalenz: 1-2 Personen pro Million³
• Inzidenz: 1 Fall pro Million pro Jahr ³
• Geschlecht: 2/3 Frauen^1,3
• Erkrankungsalter:
  • 1-81 Jahre¹
  • Mittel: 46 Jahre¹
  • am häufigsten zwischen 20 und 50 Jahren³
  • Kinder sind sehr selten betroffen³

Ätiologie und Pathogenese

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen^1,3,5.
• Es liegt wahrscheinlich eine autoimmune Prädisposition vor, v.a. bei Patient*innen mit anti-GAD65 Autoantikörpern
• Die Vererbung bestimmter HLA-Allele kann im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko, an SPS zu erkranken, stehen.³
• Komorbiditäten können bestimmte Autoimmunerkrankungen sein: Typ-1-Diabetes, atrophische Gastritis, perniziöse Anämie, Vitiligo, Thyreoiditis
• Vorkommen neuronaler Antikörper in Serum und/oder Liquor  (30 % der Patient*innen zeigen keine Antikörper³):
• anti-GAD Antikörper (ca. 70 % der Patient*innen^1,3,5):
  • erhöhter Serumspiegel von Antikörpern gegen GAD65
  • lokale Produktion von anti-GAD65 Antikörpern im Zentralnervensystem.6
  • GAD65 katalysiert die Umwandlung von Glutamat zu GABA im zentralen Nervensystem.7
  • Antikörper gegen GAD65 führen zu einer verminderten Bildung von GABA und zu niedrigeren GABA-Spiegeln im Gehirn.8
  • pathogenetische Rolle von anti-GAD Antikörpern weiterhin unklar
  • keine Korrelation zwischen Antikörpertiter und Krankheitsaktivität
• möglicherweise Auftreten weiterer Antikörper
  • gegen Proteine inhibitorischer Synapsen
    • 10-15% Glyzin-Rezeptor (GlyR)³
    • 2% Amphiphysin (CAVE: paraneoplastisches SPS)³
    • <2 %GABA_AR¹
  • gegen ein regulatorische Protein von Kaliumkanälen
    • < 2% DPPX ¹
• Elektrophysiologisch und klinisch fällt eine Übererregbarkeit des Zentralnervensystems auf.

Komorbidität

• Typ-1-Diabetes (DMT1)
  • Ca. 80% der Patient*innen mit DMT1 mit anti-GAD65 Antikörpern³
  • Ca. 30 % der Patient*innen mit SPS entwickeln einen DMT1.³
  • Lediglich 0,01% der Patient*innen mit DMT1 erkranken an SPS.³
• Andere autoimmune Erkrankungen
  • Bei einigen Patient*innen entwickeln sich noch zusätzliche Autoimmunerkrankungen wie eine Thyreoiditis, Vitiligo oder perniziöse Anämie.
• Sonstige Erkrankungen
  • Etwa 5 % der Patient*innen mit einem paraneoplastischen Stiff-Person-Syndrom leiden an Brustkrebs oder kleinzelligem Lungenkrebs.⁵
  • Selten treten Paraneoplasien bei GAD-Antikörpern auf.¹
  • 10 % der Patient*innen leiden zusätzlich an einer Epilepsie⁵

ICPC-2

• L29 Muskuloskel. Sympt./Beschw. andere

ICD-10

• G25.88 Stiff-Person-Syndrom

Diagnose

Diagnostische Kriterien

• Die Anamnese sowie klinische Befunde können Hinweise auf die Erkrankung ergeben.
• Ein Nachweis von neuronalen Antikörpern stärkt die Verdachtsdiagnose, kann diese aber nicht sichern.

Differenzialdiagnosen

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1,3
• Psychogene/funktionelle Bewegungsstörungen
  • fehlende Rigidität
  • ausgeprägte Bewegungsanstrengung und-verlangsamung
  • Polymorphie von Spasmen und/oder Bewegungsstörungen
  • Negierung emotionaler Beinflussbarkeit
  • keine Besserung durch geringe Unterstützung
• Primär schmerzbedingter Muskelhartspann
  • ausgeprägtes Schmerzvermeidungsverhalten (auch bei SPS möglich)
  • keine fremdreflektorische Steigerung des Muskeltonus
  • keine Agoraphobie
  • keine Spasmen
• intraspinale Tumoren, Durafistel, chronische Myelitis:
  • Pyramidenbahnzeichen
  • Sensibilitätsstörungen
  • motorisch und somatosensibel evozierte Potenziale
• paraneoplastische Myelopathie
  • insbesondere bei Mammakarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC)
  • ggf. Antikörper gegen Hu-, Ma-, Ri-Antigene
• Neuromyelitis optica
  • oft sehr schmerzhafte, tonische Spasmen
  • Willkürbewegungen
  • fehlende Agoraphobie
  • geringe emotionale Beinflussbarkeit
• Multiple Sklerose
  • siehe Neuromyelitis optica
• Tetanus
  • EMG: Verlust der reflektorischen Inhibition
  • bei SPS keine Gesichtskrämpfe und/oder Trismus
• Strychnin-Intoxikation
  • siehe Tetanus
• Parkinson
• erworbene Hyperekplexie
  • obligater Kopfretraktionsreflex
  • fehlende Rigidität
  • ängstliche Gangstörung
• Neuromyotonie
  • Polyneuropathiesyndrom mit innervationsabhängigen Muskelkrämpfen
  • EMG: polymorphe pathologische Spontanaktivität
  • Labor: Autoantikörper gegen CASPR2
• Spondylitis ankylosans
• axiale Dystonie
  • Dystonie v.a. im Stehen
  • oft Beteiligung kraniozervikaler Muskulatur mit Torsionsbewegungen
  • klinisch und elektrophysiologisch keine Reflexanomalien
  • fehlende emotionale Beinflussbarkeit
  • fehlende Agoraphobie

Anamnese

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1,3,5
• Obligate Kernsymtome sind eine schleichend progrediente Rigidität und regelmäßige Spasmen.
• Rigidität:
  • anhaltende Muskelkontraktionen in antagonistischen und agonistischen Muskeln
• Spasmen:
  • Streckmuster von Rumpf und Beinen, häufig myoklonischer Beginn
  • häufig sehr schmerzhaft
  • können Frakturen verursachen
• Lokalisation:
  • klassisisches SPS: initial am Rumpf, rumpfnahe Anteile der Extremitäten, meist symmetrisch, gelegentlich Füße, selten Arme, Gesicht und/oder Hände
  • SLS: eine Extremität ist betroffen, Rigidität und Spasmen sind auf diese Extremität begrenzt
• Verlauf von Rigidität und Spasmen:
  • fluktuierend
  • aktionsinduzierte Zunahme
  • Beginn häufig mit axialer Muskulatur, dann Progression auf proximale untere Extremitäten
• Auslöser von Rigidität und Spasmen
  • exterozeptive Stimulation wie Kälte, Berührung, Wärme, Lärm, plötzliche Bewegung, emotionale Aufregung
  • gesteigerte Schreckreaktion (Startle): Auslösen von Myoklonien und  Spasmen durch Telefonklingeln, Berührung
• Folgen und Komplikationen im Verlauf:
  • Skelettdeformitäten durch anhaltende Kontraktion mit Hyperlordose, möglicherweise Ankylosen, Subluxationen oder Frakturen durch Spasmen
  • Gangstörung:
    • bizarres, ängstliches, breitbeiniges Gangbild 
    • Verschlechterung bei erhöhter Anforderung (Treppe, Eile) bis zur vollständigen Gangblockade ("Freezing")
    • Verbesserung durch leichte Unterstützung
  • Stürze durch myoklonische Spasmen bei erhaltenem Bewusstsein ohne erfolgreiche Abfangreaktion, dadurch erhebliche Verletzungsgefahr
  • 44,2 % der Patient*innen mit Angstattacken/Agoraphobie: beim freien Stehen/Laufen, auf offenen Flächen ("task-specific phobia"), häufig Auslöser von Spasmen und erhöhter Rigidität
  • progrediente Einschränkung der Mobilität
  • ggf. Notwenigkeit von Hilfmitteln
  • Aktivitäten des Alltags (aus dem Bett aufstehen, Körperpflege) können stark eingeschränkt werden
  • Bettlägerigkeit als Spätfolge möglich
  • Entwicklung einer Depression, Suizidgedanken erfragen!
• zusätzliche mögliche Symptome:
  • autonome Dysregulation: 
    • profuses Schwitzen
    • Hyperthermie
    • Tachykardie
    • Mydriasis
    • arterielle Hypertonie
    • 17 % der Patient*innen mit Dyspnoe in Ruhe und während des Schlafs
  • Harnretention/-inkontinenz und/oder basale Hirnnervenausfälle: oft bei GlyR-Autoantikörpern
  • gastrointestinale Störungen und/oder Allodynie: bei DPPX-Autoantikörpern
• zusätzlich beim paraneoplastischen SPS:
  • Gewichtsabnahme, Fieber, nächtliches Schwitzen (B-Symptomatik)
• PERM mit einem/mehreren der folgenden Symptome:
• Augenbewegungsstörungen (Opsoklonus, Nystagmus)
• Hirnstammausfall
• Hirnnervenausfälle
• epileptische Anfälle
• Myoklonien
• Sensibilitätsstörungen
• autonome Funktionsstörungen
• oberes und/oder unteres Motorneuron-Syndrom
• kognitive Defizite
• zentrale Paresen
• Begleiterkrankungen erfragen!
• Depression/Angst?

Konnatale Hyperekplexie (Stiff-Baby-Syndrom)

• Die klinische Trias sind generalisierte Rigidität, nächtliche Myoklonien und eine gesteigerte Schreckreaktion.⁹
• Stress und starkes Erschrecken sind häufige Ursachen für Anfälle bei Kindern.
• Häufig treten Hypertonie und tonische Spasmen im Zusammenhang mit auditiven oder taktilen Reizen sowie während des Erwachens auf.⁹
• Die Gehfähigkeit setzt in der Regel etwas später als bei gesunden Kindern ein.
• Es ist häufiger die distale Muskulatur als beim SPS betroffen.
• Ein Opisthotonus ist möglich.

Klinischer Befund

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1,3,5
• Eine ausführliche körperliche Untersuchung ist notwendig und sollte immer im Verlauf durchgeführt werden.
• Progression von SLS zu SPS zu PERM möglich
• Muskelsteifigkeit von Rumpf und v.a. proximalen unteren Extremitäten
• "brettharte" Muskulatur
• kompletter neurologischer Status
• Hirnnervenstatus: Hirnnervenausfälle bei PERM
• Muskeltonus: generell erhöht, proximal stärker ausgeprägt als distal
• Reflexstatus: gesteigerte Eigenreflexe, Verlust der Bauchhautreflexe, lebhafter Kopfretraktionsreflex bei PERM
• Sensibilität: Sensibilitätsstörung bei PERM
• Pyramidenbahnzeichen: bei PERM
• Die klinische neurologische Untersuchung ergibt keinen sicheren und objektiven pathologischen Befund.
• nach Perkussion des Muskels
  • tonische Kontraktionen mit langen Relaxationszeiten 
• Unterbrechung der Tonuserhöhung durch
  • Schlaf
  • periphere Nervenblockade
  • Spinalanästhesie
  • Narkose
• Gangbild 
• übermäßig starre Haltung ("Zinnsoldaten")
• steifbeinig
• Verbesserung bei geringer Unterstützung
• paroxysmale Stürze
• zerebelläre Ataxie bei PERM
• Skelettdeformitäten:
  • fixierte Hyperlordose
  • Ankylosen
  • evtl. Versteifung der Extremitäten in Extensionsstellung

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Blutzucker und HbA1c
  • Diagnostik oder Ausschluss von Typ-1-Diabetes
• Schilddrüsendiagnostik: 
  • TSH
  • Antikörper gegen Schilddrüsen-Antigene (TPO. TRAK, MAK)
• Vitamin-B12-Spiegel zum Ausschluss eines Vitamin-B12-Mangels
• Muskelenzyme wie CK und Aldolase können leicht erhöht sein
• CRP und großes Blutbild, Retentionsparameter, Leberwerte zum Ausschluss anderer Erkrankungen

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Neuronale Autoantikörper^1,3,5:
• Untersuchung auf alle der folgenden Autoantikörper sollte erfolgen, da mehrere neuronale Antikörper gleichzeitig vorkommen können¹
  • 10-15 % GlyR-Antikörper
  • ca. 2 % Amphiphysin-Antikörper (CAVE: paraneoplastisches Geschehen)
  • < 2 % DPPX und GABA_AR -Antikörper
  • 70 % der Patient*innen mit SLS/SPS/PERM zeigen GAD65-Antikörper im Serum
    • keine Voraussetzung für die Diagnose, nicht spezifisch für SPS
• Elektromyographie (EMG): 
  • nicht unterdrückbare anhaltende Aktivität von normalen motorischen Einheiten mit niedriger Frequenz, nicht pathognomisch oder obligat¹
  • simultane Kontraktionen in Agonisten und Antagonisten3
  • durch Elektrostimulation:
    • Evozierung generalisierter Spasmen mit kurzer Latenz (50-80 ms)
    • Evozierung von initial hypersynchroner Aktivität antagonistischer Muskelpaare (myoklonischer Reflexspasmus), welche in eine tonisch-klonische desynchrone Aktivität übergeht (Befund ist charakteristisch)
  • verminderte oder aufgehobene Muskelaktivität durch Schlaf, intravenöse Gabe von Diazepam und/oder lokale Anästhesie
• MRT (Kopf und Rücken): 
  • sinnvoll zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen
• Liquor cerebrospinalis:
  • bei 60 % der Patient*innen oligoklonale Banden (10 mal höher als im Serum³) oder autochthone IgG-Synthese ¹
  • seltener milde lymphozytäre Pleozytose
  • intrathekale Produktion von antineuronalen Autoantikörpern (ca. 25 % höhere Sensitivität als im Serum)¹
• Ein erfolgreicher therapeutischer Versuch mit Diazepam kann die Diagnose erhärten. ³

Indikation für Überweisung

• Die Behandlung der Erkrankung sollte durch Neurolog*innen erfolgen.
• Bei Verdacht auf die Erkrankung sollte für die weiterführende Diagnostik und Einleitung von Therapiemaßnahmen eine Überweisung erfolgen.

Therapie

Therapieziel

• Reduktion von Rigidität und Spasmen
• Schmerzreduktion
• Vermeiden der Progression der Symptomatik
• Prävention von Komplikationen
• Steigerung der Mobilität und Lebensqualität

Allgemeines zur Therapie

• Es sollte initial eine symptomatische Therapie erfolgen.³
• Bei Einleitung einer Immuntherapie sollte auf eine symptomatische Therapie verzichtet werden oder eine bereits bestehende symptomatische Therapie nicht verändert werden, um die Wirksamkeit der Immuntherapie prüfen zu können.¹
• Bei Besserung der Symptomatik durch eine immunmodulierende Therapie kann die symptomatische Therapie reduziert werden und dem tatsächlichen Bedarf angepasst werden.
• CAVE: Die symptomatische Therapie sollte nicht abrupt abgesetzt werden, da es zu Entzugssymptomatik mit schwersten vegetativen Entgleisungen, u. U. letal verlaufend, kommen kann.^1,5

Medikamentöse Therapie

Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1,3

Symptomatische Therapie

• Antispastische Substanzen (off label):
• Diazepam: 5-50 mg/d¹ (20-80 mg/d³), auf 3-4 Dosen/d aufgeteilt, dadurch bessere Kontrolle der Symptome
  
  • wirkt häufig sehr gut und kann die Diagnose SPS stützen⁶
  • Möglicherweise müssen für eine gute Wirksamkeit hohe Dosen angesetzt werden, was eine Sedierung der Patient*innen zur Folge haben kann.⁷
• Clonazepam: 1-6 mg/d, auf 2-4 Dosen/d aufgeteilt³
• Lorazepam oder Oxazepam als Alternativen³
• Baclofen: 50-100 mg/d, auch als Add-on zu Benzodiazepinen³
• Tizanidin: 20-40 mg/d
• CAVE: einschleichende Dosierung und ausschleichende Beendigung der Therapie 
• Nebenwirkungen: Sedierung, Ataxie, Augenbewegungsstörung, Amnesie, Depressionen, Stimmungsschwankungen
• Dosisanpassung nach Wirkung und Nebenwirkung
• Dosissteigerung mit der Möglichkeit der Toleranzentwicklung bei Benzodiazepinen
• süchtiger Fehlgebrauch selten
• Antikonvulsiva: 
  • Valproat, Gabapentin, Carbamazepin,
    Pregabalin
• Injektionen mit Botulinum-Toxin zur vorübergehenden Entlastung bei drohender Gelenkschädigung 
• Status spasmodicus: Empfehlung einer sofortigen intensivmedizinischen Perfusor-Behandlung mit Midazolam (1 mg/min) oder Propofol (10 ug/kg/min)¹
• Ultima-Ratio: Intrathekale Baclofen-Applikation über ein implantiertes Pumpensystem (50-1500 ug/d)
  • CAVE: bei Unterbrechung der intrathekalen Baclofen-Applikation schwerste Entzugssymptome mit vegetativen Entgleisungen, u.U. letal! 

Immuntherapie

• Einleitung einer Immuntherapie bei unzureichender Wirksamkeit oder Unverträglichkeit der symptomatischen Therapie
• intravenöse Immunglobuline:
  • i.v. IgG 1g/kg Körpergewicht an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Monat
  • Effekt setzt schnell ein und hält für 2 bis 3 Monate^1,5 (6 Wochen bis 1 Jahr³) an
• Plasmapherese, Immunabsorption, niedrig dosierte Kortikosteroide, wiederholte Kortikosteroid-Hochdosistherapie sowie Rituximab nur in Einzelfällen erfolgreich

Weitere Therapien

• Physiotherapie: kann bei starker Stimulus-Sensitivität zur Verstärkung der Symptome beitragen
• Verhaltenstherapie: zur Krankheitsbewältigung, keine adäquate Therapie der Angstattacken

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1,3
• schleichende Progression über Monate
• folgende Stabilität über Jahre/Jahrzehnte möglich
• seltene subakute Krankheitsschübe (v.a. bei PERM)
• im Krankheitsverlauf möglicherweise flüchtige neurologische Symptome
• Progression zur Plusvariante (PERM) mit neuen neurologischen Symptomen möglich
• selten Spontanremission

Komplikationen

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen. ^1,3,8
• Status spasmodicus ("spasmodic storm"): über längere Zeit anhaltende oder rasch aufeinanderfolgende generalisierende Spasmusattacken mit Irradiation in Larynx- und Thoraxmuskulatur, schwerer kardiozirkulatorischer Belastung und Gefahr der akuten Dysautonomie, kann letal verlaufen
• Angst und Depression sind die frühzeitigsten und häufigsten Komplikationen.⁸
• Dysphagien aufgrund von Spasmen der Rachenmuskulatur
• Skelettfrakturen und Muskelrupturen durch Spasmen
• Immobilität und ggf. Bettlägrigkeit
• erhöhte Sturzneigung mit Frakturen

Prognose

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen. ^1,3,5,8
• Die Prognose variiert.⁸
• Die Krankheit kann schleichend und weitestgehend asymptomatisch verlaufen.
• Es können plötzliche Episoden mit zunehmender Rigidität auftreten.
• Bei anderen Patient*innen zeigt sich ein aggressiverer Verlauf mit rascher Progredienz der Symptomatik.
• Bei fast allen Patient*innen erfolgt eine klinische Progredienz im Verlauf.³
• Ca. 80 % der Patient*innen werden im Verlauf der Erkrankung gehunfähig, unabhängig von der Initiierung einer medikamentösen symptomatischen Therapie.
• Anti-GAD-Antikörper Titer im Serum und Liquor korrelieren weder mit dem Schweregrad der Erkrankung noch mit der Geschwindigkeit der Progression.³
• Bei dem paraneoplastischem SPS ist eine Spontanremission nach Tumorentfernung möglich.⁵
• Die Prognose der konnatalen Hyperekplexie ("Stiff-Baby-Syndrom) ist besser
  • im Verlauf bis zur vollständigen Entwicklung des Nervensystems selbstlimitierend⁹

 

Verlaufskontrolle

• Patient*innen mit dem Stiff-Person-Syndrom und Antikörpern gegen GAD65
  • Kontrolle der möglichen Entwicklung eines Typ-1-Diabetes, einer Hyper- oder Hypothyreose, eines Vitamin-B12-Mangels¹
• Patient*innen mit Amphiphysin-1-Antikörpern:
  • halbjährliches Malignomscreening (insb. Mamma- und Bronchialkarzinom)¹
• bei positiven GlyR- oder DPPX-Antikörpern:
  • Malignomassoziation in weniger als 10 % (v.a. CLL, B-Zell-Lymphom, M. Hodgkin, kleinzelliges Lungenkarzinom, Mammakarzinom)
• bei SPS mit kurzer Anamnese (< 5 Jahre) und bei Patient*innen mit PERM:
  • Malignom-Screening (insb. Mamma- und Bronchialkarzinom) unabhängig vom Antikörperstatus^1,5

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Stiff-Person-Syndrom