Allgemeine Informationen

• Sofern nicht anders gekennzeichnet basiert der gesamte Abschnitt auf diesen Referenzen.^1-4

Definition

• Das Leberzellkarzinom oder hepatozelluläre Karzinom (HCC) hat seinen Ursprung in den Leberzellen.
• Meist geht der Erkrankung eine chronische Leberschädigung voraus.

Häufigkeit

• Weltweit^5-6
  • Das HCC ist weltweit das fünfthäufigste Karzinom und verursacht mehr als 800.000 Todesfälle pro Jahr, die meisten davon in Asien und Afrika.
  • > 900.000 Neuerkrankungen pro Jahr
  • altersstandardisierte Inzidenz: > 9/100.000
  • steigende Inzidenz in Europa und den USA
  • In den letzten Jahrzehnten nahm die Leberkarzinom-assoziierte Mortalität in einigen europäischen Ländern zu.
    • z. B. in Deutschland, Österreich, Dänemark, Griechenland, Irland, Portugal, Norwegen, Spanien, der Schweiz und UK
    • In anderen europäischen Ländern ist die krankheitsassoziierte Mortalität rückläufig, z. B. in Finnland, Frankreich, Italien, den Niederlanden und Schweden.
  • In Europa stellt die Erkrankung die häufigste Todesursache unter Patient*innen mit Leberzirrhose dar.
• Deutschland – Inzidenz im Jahr 2019⁷
• Frauen: 3,6/100.000
• Männer: 9,8/100.000
• In tropischen Regionen bis zu 1/1.000

Ätiologie und Pathogenese

• Multifaktorielle Genese
• In 80 % der Fälle entwickelt sich das hepatozelluläre Karzinom aus einer zirrhotischen Leber.
  • Das Risiko ist bei einer Zirrhose 50-fach erhöht und besonders ausgeprägt bei chronischer Infektion mit Hepatitis B und C, Hämochromatose sowie Alpha-1-Antitrypsin-Mangel.
  • zunehmend auch infolge nicht-alkoholischer Fettleber und Steatohepatitis (betroffen sind Personen mit Adipositas, Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie und Hypertonie)
  • Alkohol
    • Wenn die Zirrhose durch Alkohol verursacht ist, erhöht der Konsum auch das Risiko eines hepatozellulären Karzinoms.
• In einer nichtzirrhotischen Leber tritt die Erkrankung selten auf.
  • Ein Leberkarzinom kann sich aber wahrscheinlich auch ohne Vorliegen einer Leberzirrhose entwickeln, wenn Patient*innen Aflatoxinen ausgesetzt waren (die mit Mutationen des p53-Gens in Verbindung gebracht werden), chronisch mit dem Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Virus infiziert sind oder eine Hämochromatose aufweisen.

Prädisponierende Faktoren

Hauptrisikofaktoren

• Die Erkrankung gehört zu den wenigen Karzinomen mit klar definierten Hauptrisikofaktoren. Dazu zählen:
  
  • Leberzirrhose (der Faktor, für den ein Zusammenhang mit einem erhöhten HCC-Risiko am besten belegt ist)
  • chronische Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV)
  • fortgeschrittene Leberfibrose infolge einer chronischen Infektion mit Hepatitis-C-Virus oder einer nichtalkoholischen Steatohepatitis
  • seltenere Erkrankungen wie:
    • akute intermittierende Porphyrie (AIP)
    • Glykogenspeicherkrankheit
    • Morbus Gaucher
    • Tyrosinämie Typ I.

Risikoassessment bei Hepatitis B mittels PAGE-B-Score⁸

• Zur Ermittlung des Leberkarzinomrisikos bei Patient*innen mit chronischer HBV-Infektion ohne Leberzirrhose
• Domänen
  • Plättchen (Thrombozyten)
    • ≥ 200.000/µl = 0
    • 100.000–199.999/µl = 1
    • < 100.000/µl = 2
  • Alter
    • 16–29 = 0
    • 30–39 = 2
    • 40–49 = 4
    • 50–59 = 6
    • 60–69 = 8
    • ≥ 70 = 10
  • Geschlecht
    • m = 6
    • w = 0
• Risikostrata nach Gesamtscorewert
  • ≤ 9 = niedriges Risiko (fast 0 % in 5 Jahren)
  • 10–17 = intermediäres Risiko (3 % in 5 Jahren)
  • 18 = hohes Risiko (17 % in 5 Jahren)

Stadieneinteilung

• Das Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-Stagingsystem (BCLC-System) wurde mehrfach klinisch validiert und wird für die Prognose und Therapieplanung empfohlen.

BCLC-Stadien

• Sehr frühes Stadium (0)
  • solitärer Tumor < 2 cm
  • erhaltene Leberfunktion
  • ECOG-Performance-Status 0 (keine Beeinträchtigung)
• Frühes Stadium (A)
  • bis zu 3 Tumoren < 3 cm
  • erhaltene Leberfunktion
  • ECOG-Performance-Status 0 (keine Beeinträchtigung)
• Intermediäres Stadium (B)
  • multinodulär
  • nicht resezierbar
  • erhaltene Leberfunktion
  • ECOG-Performance-Status 0 (keine Beeinträchtigung)
• Fortgeschrittenes Stadium (C)
  • portale Invasion
  • extrahepatische Ausbreitung
  • erhaltene Leberfunktion
  • ECOG-Performance-Status 1–2
• Endstadium (D)
  • terminales Leberversagen
  • ECOG-Performance-Status 1–2

ICPC-2

• D77 Bösartige Neubild. Verdauungstrakt

ICD-10

• Nach ICD-10-GM Version 2023⁹
  • C22.- Bösartige Neubildung der Leber und der intrahepatischen Gallengänge
    • C22.0 Leberzellkarzinom

Diagnostik

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Früherkennung

• Häufig wird das Leberzellkarzinom bei Routineuntersuchungen oder aufgrund von Symptomen, die infolge seiner Größe und Lokalisation entstehen, entdeckt.
• Bei allen Personen mit hohem Risiko, z. B. bei Leberzirrhose, sollten halbjährliche Ultraschalluntersuchungen erfolgen.
• Die Bestimmung bestimmter Marker im Serum ist unzureichend evaluiert. Eine allgemeine Empfehlung ist derzeit nicht möglich.

Differenzialdiagnosen

• Leberadenom
• Fokal-noduläre und noduläre regenerative Hyperplasie der Leber
• Hämangiom
• Zystenleber
• Lebermetastase

Anamnese

• Die Patient*innen zeigen in der Regel Symptome der zugrunde liegenden chronischen Lebererkrankung.
• Typisch sind Schmerzen unter dem rechten Rippenbogen, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme und erhöhte Temperatur.
• Verdacht auf die Diagnose besteht insbesondere, wenn sich der Zustand von Patient*innen mit Zirrhose rasch und unerwartet verschlechtert.

Klinische Untersuchung

• Mögliche Zeichen der Grunderkrankung (Zirrhose/Leberversagen): Splenomegalie, Aszites, Ikterus, Spidernävi, Gynäkomastie.
• Aufgrund der Zirrhose ist die Leber unter dem Rippenbogen ggf. unregelmäßig tastbar.
• Der eigentliche Tumor ist nur selten tastbar.
• In Verbindung mit dem hepatozellulären Karzinom wurden verschiedene kutane Manifestationen beschrieben, die aber nicht spezifisch für die Diagnose sind.

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Die Laborbefunde sind unspezifisch.
• Blutuntersuchungen wie zur Diagnostik der Zirrhose
  
  • GPT (ALAT), AP, Gamma-GT, Bilirubin, INR erhöht; CHE, Albumin, Thrombozyten niedrig
  • Bei 2/3 der Patient*innen ist der AFP-Wert (Alpha-1-Fetoprotein) erhöht. Die Serumwerte lassen keine zuverlässigen Schlussfolgerungen in Bezug auf Tumorgröße, Stadium oder Prognose zu. Die Werte können auch bei einer chronischen Erkrankung der Leber ohne Vorliegen des hepatozellulären Karzinoms erhöht sein.
• Hämoglobin
  • Der Wert ist unauffällig oder erhöht, weil der Tumor Erythropoietin absondert.
• Hepatitis-Serologie
  • Hepatitis-B-Ag, Hepatitis-C-Antikörper
• Paraneoplastisches Syndrom
  • Manche Patient*innen mit hepatozellulärem Karzinom entwickeln ein paraneoplastisches Syndrom, das sich in Hypoglykämie, Polyglobulie, Hyperkalzämie und starker, wässriger Diarrhö äußern kann.

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Farbduplex- und Kontrastmittelsonografie: Feststellung der Hypervaskularisation
• MRT mit Kontrastmittel
  • bei Patient*innen mit Leberzirrhose: Unterscheidung von Personen mit und ohne Leberzellkarzinom mit einer Genauigkeit von über 80 %
  • Bei unklarem MRT-Befund oder bei Kontraindikationen für das MRT: triphasisches CT und/oder kontrastverstärkte Sonografie (Contrast-Enhanced Ultrasound, CEUS)
• Staging: kontrastverstärktes CT des Thorax und des Abdomens
• Perkutane Biopsie
  • Nur in besonderen klinischen Situationen erforderlich, z. B. bei Patient*innen ohne Leberzirrhose oder bei hohem HCC-Risiko.
  • Das Risiko für eine Tumorzellverschleppung ist gering.

Indikationen zur Krankenhauseinweisung

• Bei Tumorverdacht zur weiteren Abklärung, Staging und Therapieplanung
• Bei kurativ behandelbarem HCC: Vorstellung in einem Lebertransplantationszentrum

Therapie

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Therapieziele

• Je nach Stadium und Histologie des Karzinoms kurative oder palliative Therapie^11-12

Allgemeines zur Therapie

• Wenn eine Zirrhose oder große bzw. multifokale Tumoren vorliegen, ist es in der Regel wenig erfolgversprechend, die Tumoren oder Teile des Lebergewebes chirurgisch zu entfernen.
  • Dann ist eine Lebertransplantation die einzige kurative Option.¹³
• Kurative Therapie
  • Resektion, Lebertransplantation, Tumorablation
  • Wahl der Therapie nach BCLC-Stadium
    • Stadium 0: Ablation oder Resektion
    • Stadium A: je nach Tumorlage und -ausbreitung Ablation, Resektion oder Transplantation
    • Stadium B: Chemo- oder Radioembolisation, ggf. Sterotaxie
    • Stadium C: systemische Therapie mit molekular zielgerichteten Substanzen
    • Stadium D: supportive/palliative Therapie
• Weitere Therapieoptionen
  • ablative Verfahren, transarterielle Chemoembolisation (TACE), evtl. in Kombination
  • bei fortgeschrittener Erkrankung orale Therapie mit Sorafenib oder Lenvatinib (molekular zielgerichtete Therapie)
  • Andere molekular zielgerichtete Substanzen kommen als Zweitlinientherapie infrage.

Operative Therapie

Leberresektion

• Kommt bei lokalisierten, scharf abgegrenzten und nichtmetastasierenden Tumoren infrage, was aber nur für rund 1/4 aller Fälle gilt. Bei gleichzeitig vorliegender Zirrhose ist außerdem die postoperative Letalität sehr viel höher.

Lebertransplantation

• Patient*innen mit Leberzellkarzinom, die die folgenden Kriterien erfüllen, haben nach Lebertransplantation eine 5-Jahres-Überlebensrate über 70 %:
  • Mailand-Kriterien
    • solitärer Tumor ≤ 5 cm (laut Richtlinien der Bundesärztekammer ≥ 1 cm und ≤ 5 cm) oder maximal 3 Herde ≤ 3 cm (Bundesärztekammer ≥ 1 cm und ≤ 3 cm)
  • Up-to-7-Kriterien
    • solitärer Tumor ≤ 7 cm – oder –
    • Summe aus Durchmesser des größten Tumors (cm)
      + Anzahl der Tumorknoten ≤ 7
  • UCSF(University of California San Francisco)-Kriterien
    • solitärer Tumor < 6,5 cm – oder –
    • weniger als 3 Herde, größter Durchmesser < 4,5 cm – oder –
    • maximale Summe aller Tumordurchmesser < 8 cm.
• Indikation
  • Kommt aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit von Spenderlebern nur für einen kleinen Teil der an einem Leberzellkarzinom Erkrankten infrage.¹³

Lokoregionäre Verfahren

• Zerstörung der neoplastischen Zellen mithilfe chemischer Substanzen, hyper- oder hypothermischer Verfahren

Perkutane Ablation

• Radiofrequenz-Ablation (RFA) oder Mikrowellen-Ablation (MWA)
• Bei Tumoren ≤ 3 cm äquivalent zur Resektion
• Therapie der Wahl bei:
  
  • Tumoren < 3 cm die für die Resektion ungünstig lokalisiert sind oder mit einer eingeschränkten Leberfunktion einhergehen (primär Thermoablation).

Transarterielle Chemoembolisation (TACE) oder Transarterielle Radioembolisation (TARE)

• Bei Leberzellkarzinomen im intermediären Stadium ohne kurative Therapieoptionen
• Erfordert eine erhaltene Leberfunktion.
• Auswahl des geeigneten Verfahrens durch interdisziplinäre Tumorkonferenz

Stereotaxie (Stereotactic Body Radiotherapy – SBRT)

• Wenn andere lokale Therapien nicht durchführbar sind, etwa bei geringer Chance auf ein Ansprechen, eingeschränkter Leberfunktion oder technischen Hindernissen.

Systemische medikamentöse Therapie

Substanzen mit Wirksamkeitsnachweis

• Bei erhaltener Leberfunktion (im Child-Pugh-Stadium A), mit Fernmetastasen und/oder einer Tumorlokalisation, die lokoregionär nicht kontrolliert oder reseziert werden kann, liegen für folgende Therapieregimes Phase-III-Studien mit Wirksamkeitsnachweis vor:
  • Kombinationstherapie mit den Antikörpern Atezolizumab gegen PD-L1 und Bevacizumab gegen VEGF
  • Tyrosinkinase-Inhibitoren
    • Sorafenib und Lenvatinib
    • Regorafenib und Cabozantinib nach einer Vortherapie mit Sorafenib
  • VEGF-R2 Antikörper Ramucirumab nach Sorafenib und bei Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml.

Supportive und palliative Therapie

• Schmerzen
• Übelkeit und Erbrechen
• Obstipation
• Maligne gastrointestinale Obstruktion
• Orale Beschwerden
• Mangelernährung und Dehydration
• Dyspnoe
• Depression
• Angst
• Delir

Prävention

• Impfung
  • Länder mit niedrigem ökonomischem Versorgungsstatus: Impfung gegen Hepatitis B – wird aber aus Kostengründen kaum umgesetzt.
  • Ein Impfstoff gegen Hepatitis C steht nicht zur Verfügung.
• Einer Hepatitis-C-Infektion kann mit sorgfältigen Kontrollen von Blutprodukten, Vermeidung von ungeschütztem Geschlechtsverkehr und Vorsichtsmaßnahmen beim Gebrauch von intravenösen Drogen vorgebeugt werden.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

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Verlauf

• Der Tumor wächst und metastasiert innerhalb und außerhalb der Leber und infiltriert Gefäßstrukturen.
• Der Zustand der Patient*innen verschlechtert sich rasch; es treten Aszites und evtl. andere Zeichen einer Leberzirrhose oder eines Leberversagens auf.
• Eine seltene histologische Sonderform ist das fibrolamelläre hepatozelluläre Karzinom: Tritt in erster Linie bei jungen Frauen ohne besondere Risikofaktoren auf und nimmt einen länger dauernden Verlauf.

Komplikationen

• Aszites
• Ösophagusvarizenblutung
• Leberabszess
• Cholestase

Prognose

• Häufig führt die Erkrankung innerhalb eines Jahres zum Tod, wobei in den Industrieländern 30–40 % der Fälle früh festgestellt werden, und die Prognose dann deutlich besser ist.
• Große Tumoren, vaskuläre Invasion, schlechter funktionaler Zustand und noduläre Metastasen verschlechtern die Prognose.
• 5-Jahres-Überlebensrate insgesamt: 15 %
• Die 5-Jahres-Überlebensrate der Patient*innen mit Karzinom im Frühstadium oder lokalisiertem, resektierbarem Tumor liegt über 70 % (Child-Pugh, Stadium A).
• Bei palliativer Therapie beträgt die Überlebenszeit 6–12 Monate.
• Prognose nach BCLC-Stadium
  • Stadium A: 50–70 % nach 5 Jahren
  • Stadium B: (unbehandelt): 50 % nach 3 Jahren
  • Stadium C: 50 % nach 6 Monaten
  • Stadium D: 50 % nach < 3 Monaten

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Leberkrebs (primäres Leberzellkarzinom)
• Leberzirrhose und chronisches Leberversagen

Weitere Informationen

• Deutsche Krebshilfe: Blaue Ratgeber Krebserkrankungen
• Deutsches Krebsforschungszentrum: Schmerzen bei Krebs

Illustrationen

Sonografie: Leberzellkarzinom (HCC), solitär (mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e. V., Hamburg).

Duplexsonografie: Leberzellkarzinom (HCC), solitär mit Vaskularisation (mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e. V., Hamburg).