Allgemeine Informationen

Definition

• Durch Arzneimittel verursachte Schäden der Leber (Drug-Induced Liver Injury, DILI) mit folgenden Charakteristika:¹
  • akut oder mit zeitlichem Abstand auftretend
  • leichter/reversibler bis hin zu tödlichem Verlauf
  • rezeptpflichtige und frei verkäufliche Substanzen (einschließlich Heilkräuter und Nahrungsergänzungsmittel) als mögliche Auslöser¹

Häufigkeit

• Die Inzidenz von DILI wird auf 14–19/100.000 geschätzt.²
  • Die tatsächliche Anzahl liegt wahrscheinlich deutlich höher, da nur ein kleinerer Teil gemeldet wird.¹
• DILI sind für ca. 10 % der unerwünschten Arzneimittelwirkungen verantwortlich.¹
• In den westlichen Industrieländern häufigste Ursache für ein akutes Leberversagen (> 50 % der Fälle)²
  • insbesondere bei älteren Patient*innen³
• Ursache für ca. 2–5 % der Krankenhauseinweisungen wegen Gelbsucht^4-5
• Ca. 10–20 % der Fälle von DILI werden durch pflanzliche Substanzen/diätetische Ergänzungsmittel ausgelöst.^6-7

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Von mehr als 1.000 Substanzen ist derzeit eine potenziell leberschädigende Wirkung bekannt.¹
• Eine Recherche auf leberschädigende Substanzen kann über die Datenbank Livertox des National Institute of Health durchgeführt werden.
• Livertox enthält Informationen (einschließlich klinischem Bild, Produktinformation, ggf. Fallberichte und weiterführende Literatur) zu:⁸
• rezeptpflichtigen Arzneimittel
• OTC-Arzneimitteln
• Phytopharmaka
• Nahrungsergänzungsmitteln.

Synthetische Arzneimittel

• Am häufigsten führen Antibiotika zu DILI, folgende Medikamente wurden in prospektiven Studien besonders häufig als Ursache für DILI identiifziert:⁹
  • Amoxicillin-Clavulansäure¹⁰
  • Isoniazid
  • Nitrofurantoin
  • Azathioprin
  • Trimethoprim/Sulfamethoxazol
  • Flutamid
  • Infliximab
  • Diclofenac
  • Ibuprofen
  • Minocyclin.

Phytopharmaka und Nahrungsergänzungsmittel

• Steigende Tendenz von Leberschädigungen durch komplementärmedizinische Produkte¹¹
• Das leberschädigende Potenzial „natürlicher“ Substanzen wird von Patient*innen und manchmal auch Ärzt*innen unterschätzt.¹²
  • meist frei verkäuflich, weniger strenge Regulierung hinsichtlich des Nachweises von Wirksamkeit und Sicherheit¹² 
• Beispiele für potenziell leberschädigende Präparate sind u. a.:
  • Schöllkraut¹³
  • Pelargonium¹⁴
  • Pyrrolizidinalkaloide (z. B. Beinwell)¹²
  • Kombinationspräparate der traditionellen chinesischen Medizin (TCM)¹²
  • Nahrungsergänzungsmittel zur Gewichtsabnahme.¹²

Pathogenese

• Pathogenetisch werden vor allem zwei Mechanismen der Leberschädigung unterschieden: direkte toxische und idiosynkratische.
• Direkte toxische Leberschädigungen sind:^1,3,8,15
  • häufig
  • vorhersehbar
  • im Tiermodell reproduzierbar
  • dosisabhängig (hohe therapeutische Dosen oder versehentliche Überdosierung) 
  • rasches Auftreten (1–5 Tage)
  • Schädigung direkt durch die Substanz oder durch ein toxisches Zwischenprodukt der Substanz
  • Typisches Beispiel für eine Substanz mit direkter toxischer Leberschädigung ist Paracetamol.
• Idiosynkratische Leberschädigungen sind:^1,3,8,15
  • selten
  • nicht vorhersehbar
  • im Tiermodell nicht reproduzierbar
  • nicht dosisabhängig (tritt auch bei normaler Dosis auf)
  • Auftreten nach Latenz (1–5 Wochen, bei Reexposition schneller).
• Bei den Substanzen mit idiosynkratischer Schädigung wird eine immunologische Gruppe mit Zeichen der Allergie/Hypersensitivität (Fieber, Eosinophilie, Autoantikörper) von einer metabolisch-toxischen Gruppe unterschieden.¹⁵
• Typisches Bespiel für eine Substanz mit potenzieller idiosynkratischer Leberschädigung ist Amoxicillin-Clavulansäure.

Klinisches und laborchemisches Bild

• Variables Bild, das primär nicht von anderen Lebererkrankungen unterschieden werden kann.¹
• Häufig keine eine oder nur wenige Beschwerden, möglich sind:¹
  • Übelkeit
  • Müdigkeit
  • Schmerzen im Bereich der Leber
  • Ikterus (5 %)
  • Fieber
  • Hautausschlag.

Enzymatische Muster

• Grundsätzlich kann DILI mit jedem Muster an Leberenzymveränderungen einhergehen, folgende Grundmuster der Leberschädigung können unterschieden werden:^1,15-17
  • hepatozellulär
    • GPT erhöht, AP normal, GPT/AP hoch (≥ 5)
    • auslösende Substanzen z. B. Paracetamol, antiretrovirale Substanzen, Allopurinol, Isoniazid, Statine, Phytopharmaka
  • cholestatisch
    • GPT normal, AP erhöht, GPT/AP niedrig (≤ 2)
    • Auslösende Substanzen z. B. Amoxicillin-Clavulansäure, Erythromycin, anabole Steroide, Kontrazeptiva
  • Mischtyp
    • GPT erhöht, AP erhöht, GPT/AP 2–5
    • auslösende Substanzen z. B. Clindamycin, Azathioprin, Phenytoin, Carbamazepin, Nitrofurantoin.
• Zudem liegt ein Leberschaden vor, wenn das Gesamtbilirubin mehr als 2-fach erhöht ist.¹⁷
  • Ein Bilirubinanstieg zeigt eine ernstzunehmende Situation an.¹⁸

Klassifikation des Schweregrades

• Die International DILI Expert Working Group schlägt zur Beurteilung des Schweregrades folgende Klassifikation vor (ULN = Upper Limit of Normal):¹⁹
• Mild
  • GPT ≥ 5 ULN oder AP ≥ 2 ULN und Gesamtbilirubin < 2 ULN
• Moderat
  • GPT ≥ 5 ULN oder AP ≥ 2 ULN und Gesamtbilirubin ≥ 2 ULN oder
  • symptomatische Hepatitis
• Schwer
  • GPT ≥ 5 ULN oder AP ≥ 2 ULN und Gesamtbilirubin ≥ 2 ULN oder
  • symptomatische Hepatitis
  • plus eines der folgenden Kriterien: 
    • INR ≥ 1,5
    • Aszites/Enzephalopathie
• Fatal
  • Notwendigkeit zur Lebertransplantation oder Tod

Prädisponierende Faktoren

Patientenbezogene Faktoren^19-20

• Alter
  • Zunahme mit dem Alter (möglicherweise nur Ausdruck der häufigeren Einnahme von Medikamenten)
• Geschlecht
  • ähnliche Zahlen für Frauen und Männer, höheres Risiko bei Frauen für Progress zum Leberversagen
• Vorbestehende Lebererkrankung
  • Nicht-alkoholische Fettleber (NAFLD)²¹ ist ein potenzieller Faktor für ein erhöhtes DILI-Risiko.
  • höhere Rate an schweren Verläufen von DILI bei Lebererkrankung
• Genetik
  • Assoziation mit bestimmten HLA-Genotypen

Substanzbezogene Faktoren^19-20

• Dosis
  • 70–80 % der Fälle bei täglichen Dosen einer Substanz ≥ 50 mg
• Metabolismus
  • gehäuftes Auftreten bei Substanzen mit > 50 % hepatischem Metabolismus
• Lipophilität
  • erhöhtes Risiko bei stark lipophilen Substanzen

ICPC-2

• D97 Lebererkrankung NNB

ICD-10

• K71 Toxische Leberkrankheit
  • K71.0 Toxische Leberkrankheit mit Cholestase
  • K71.1 Toxische Leberkrankheit mit Lebernekrose
  • K71.2 Toxische Leberkrankheit mit akuter Hepatitis
  • K71.3 Toxische Leberkrankheit mit chronisch-persistierender Hepatitis
  • K71.4 Toxische Leberkrankheit mit chronischer lobulärer Hepatitis
  • K71.5 Toxische Leberkrankheit mit chronisch-aktiver Hepatitis
  • K71.6 Toxische Leberkrankheit mit Hepatitis, anderenorts nicht klassifiziert
  • K71.7 Toxische Leberkrankheit mit Fibrose und Zirrhose der Leber
  • K71.8 Toxische Leberkrankheit mit sonstigen Affektionen der Leber
  • K71.9 Toxische Leberkrankheit, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die wichtigsten diagnostischen Elemente sind:⁴
  • genaue Anamnese
  • Kenntnis des hepatotoxischen Potentials einer Substanz
  • Erfassung des Phänotyps (enzymatisches Muster, klinische Beschwerden)
  • Ausschluss anderer Ursachen eines Leberschadens.
• Es gibt keinen spezifischen diagnostischen Marker für DILI.⁴

Differenzialdiagnosen

• Virushepatitis
  • Hepatitis A/B/C/E, CMV, EBV, HSV  
• Autoimmune Hepatitis
• Alkoholhepatitis
• Nicht-alkoholische Fettleber
• Hypoxische/ischämische Hepatopathie (z. B. bei chronischer Herzinsuffizienz) 
• Genetische Hepatopathien
  • Hämochromatose
  • M. Wilson
  • Alpha-1-Antitrypsinmangel
• Cholangiopathien
  • Gallensteinleiden
  • primär-biliäre Zirrhose
  • primär sklerosierende Cholangitis
• Vaskulopathien
  • Pfortaderthrombose
  • Budd-Chiari-Syndrom
  • sinusoidales Obstruktionssyndrom
• Neubildungen 
  • fokale noduläre Hyperplasie
  • Leberzelladenom
  • Leberzellkarzinom
  • Cholangiokarzinom

Anamnese

• Genaue Anamnese nach potenziell hepatotoxischen Substanzen (evtl. länger zurückliegende und nur zwischenzeitliche Einnahme)
  • synthetische Medikamente
  • Phytopharmaka
  • Nahrungsergänzungsmittel
  • Beginn der Einnahme
  • Dauer der Einnahme
  • Dosierung
• Alkoholkonsum?
• Erhöhtes Risiko für infektiöse Hepatitis? (Reise-, Drogen-, Sexualanamnese)
• Vorbestehende Lebererkrankung, Gallengangserkrankung?

Untersuchungsbefunde

• Mögliche Befunde sind:
  • erhöhte Temperatur
  • Ikterus
  • Hautausschlag
  • schmerzhaft palpable Leber
  • dunkel gefärbter Urin.

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Labor

• Bis jetzt sind noch keine spezifischen Biomarker im Blut für die Diagnose von DILI definiert.¹¹
• Basislabor
  • Blutbild, Differenzialblutbild 
  • GPT, GOT, Gamma-GT, AP, Bilirubin, Harnstoff, Kreatinin, INR, LDH, Gesamteiweiß, Albumin, CRP
• Ggf. serologische Untersuchungen zum Ausschluss anderer akuter oder chronischer Lebererkrankungen (siehe Differenzialdiagnosen)

Sonografie

• Eine Sonografie des Abdomens ist bei allen Patient*innen mit V. a. DILI empfohlen.¹⁹
  • Ausschluss anderer Leber- und Gallengangserkrankungen

Diagnostik bei Spezialist*innen

Bildgebung

• CT/MRT im Einzelfall zum Ausschluss anderer Ätiologien

Leberbiopsie

• Kann im Einzelfall im Rahmen der Abklärung indiziert sein.¹⁹
• Histopathologische Schädigungsmuster sind nicht spezifisch für eine medikamentös induzierte Leberschädigung.¹⁵
• Klinische und histopathologische Schädigung korrelieren nur bedingt.¹⁵

Genetische Untersuchung

• Keine generelle Empfehlung, HLA-Genotypisierung für spezielle Fragestellungen¹⁹ 

Indikationen zur Überweisung/Klinikeinweisung

• Klinische und/oder laborchemische Zeichen einer höhergradigen Leberschädigung 
• V. a. Leberversagen

Therapie

Therapieziel

• Normalisierung der Leberfunktion

Allgemeines zur Therapie

• Die entscheidende therapeutische Maßnahme ist das Absetzen der auslösenden Substanz.¹
• Ein Rückgang erhöhter Leberwerte erfolgt meist innerhalb von Tagen bis Wochen.²

Spezielle Therapie

Medikamentöse Therapie

• Im Allgemeinen besteht keine Indikation für eine spezifische medikamentöse Therapie.
• Im Einzelfall können abhängig von der auslösenden Substanz erwogen werden:¹⁹
  • N-Acetyl-Cystein (z. B. bei Paracetamol)
  • Cholestyramin (z. B. bei Leflunomid)
  • Carnitin (z. B. bei Valproat).

Lebertransplantation

• Ultima Ratio bei akutem Leberversagen²²

Prävention

• Gemäß der DEGAM-Leitlinie „Medikamentenmonitoring“ sollen bei folgenden Medikamenten Kontrollen der Leberwerte (Gamma-GT) durchgeführt werden:²³
  • Azathioprin, Leflunomid, Mesalazin/Sulfasalazin, Methotrexat, Dronedaron, NOAK, Phenytoin, Valproat, Carbamazepin, Primidon, Agomelatin, Phenprocoumon.
• Ist es schon einmal zu einer arzneimittelbedingten Leberschädigung gekommen, sollte dies dokumentiert werden.

Verlauf, Komplikationen, Prognose

Komplikationen

• Akutes Leberversagen 
• Leberzirrhose
• Portale Hypertonie
• Vanishing Bile Duct Syndrome

Prognose

• Die meisten Patient*innen erholen sich ohne Langzeitschäden.²⁴
• Mit längerer Dauer der Einnahme einer Substanz scheint das Risko für chronische Verläufe zuzunehmen.²⁴
• Bei Fällen mit Cholestase sind prolongierte Verläufe häufiger.⁵
• Die ungünstigste Prognose haben Patient*innen mit hepatozellulärem Schadensmuster (keine Cholestase) und Ikterus, hier beträgt die Letalität um 10 %.⁴

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Leberschäden durch Medikamente