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Allgemeine Informationen

Definition

• Die Hepatitis E ist eine Infektion der Leber mit dem Hepatitis-E-Virus (HEV).
• HEV kann fäkal-oral übertragen werden.^1-3 Der wahrscheinlich wichtigste Infektionsweg ist aber der Verzehr von unzureichend gegartem Fleisch, am häufigsten Schweinefleisch, aber auch Wild, besonders Wildschwein.⁴
• Klinisch verläuft die Erkrankung wie eine Hepatitis A und ist bei immunkompetenten Personen in der Regel selbstlimitierend. Bei immunsupprimierten Patient*innen (z. B. Transplantatempfänger, Chemotherapie, HIV/AIDS) kann die akute HEV-Infektion chronifizieren und zur Leberzirrhose führen.⁵ 
• HEV sollte als Erreger einer akuten Hepatitis in Betracht gezogen werden, wenn die betroffene Person sich zuvor in einem HEV-Endemiegebiet aufgehalten hat und/oder die anderen bekannten Hepatitisviren ausgeschlossen wurden.
• HEV wurde erstmals 1983 durch immunelektronenmikroskopische Untersuchungen im Stuhl nachgewiesen.

Häufigkeit

• Geografische Verteilung
  • Das Virus kommt weltweit vor. Bezüglich der vorhandenen Genotypen gibt es regionale Unterschiede.⁵
    • In Deutschland, anderen europäischen Ländern und Nordamerika ist HEV Genotyp 3 endemisch.
  • In Ländern mit überwiegend niedrigem Einkommen wird das Virus häufig durch kontaminiertes Wasser übertragen und führt zu teilweise sehr weitreichenden Epidemien, meist mit HEV vom Genotyp 1 oder 2.
  • Die ersten dokumentierten Epidemien fanden 1985 und 1986 in Somalia, im Sudan und in Mexiko statt.
• In Europa nimmt die Inzidenz zu mit einer Verdreifachung der Fallzahlen von 2011 bis 2015 (Genotyp 3 ist am häufigsten).⁶ 
  • Die häufigste Ursache ist wahrscheinlich die Übertragung durch infiziertes Schweinefleisch.
• Epidemiologie
  • In vielen Ländern liegt die Seroprävalenz bei über 20 % in der Altersgruppe der 16- bis 20-Jährigen.⁷
  • 2008 kam es unter den britischen Passagier*innen eines Kreuzfahrtschiffs zu einem Ausbruch, der vermutlich durch Schalentiere verursacht wurde.⁸
  • In Großbritannien wurde im Zeitraum 2012–2013 von 2.848 Blutspender*innen einer positiv auf HEV getestet.⁹
• Alter
  • Tritt in erster Linie bei Personen zwischen 15 und 40 Jahren auf.

Epidemiologie in Deutschland^4-5,10-11

• In Deutschland nahm die Zahl der gemeldeten HEV-Infektionen in den letzten 10 Jahren stark zu (Stand 2019).
  
  • 2018 betrug die Inzidenz 4,1 Erkrankungen pro 100.000 Einw. Insgesamt wurden 3.396 Erkrankungen dem Robert Koch-Institut gemeldet, was einer Zunahme um etwa 15 % gegenüber dem Vorjahr entspricht. In mehr als 80 % der Fälle erfolgte die Ansteckung in Deutschland.
  • 2014 wurden 670 Erkrankungen gemeldet, 2007 waren es noch unter 100.
• Wahrscheinlich beruht diese Zunahme auf einer erhöhten ärztlichen Aufmerksamkeit einschließlich häufigerer Labortests, Diagnosestellungen und Meldungen.
  • Die Seroprävalenz- und Serokonversionsraten lassen eher ein leichtes Nachlassen des Infektionsdrucks und der Zahl der Neuinfektionen vermuten.¹²
• Der Verzehr von unzureichend gegartem Schweinefleisch und daraus hergestellten Produkten ist vermutlich der häufigste Übertragungsweg.
• In Deutschland lag die Seroprävalenz von HEV-Antikörpern in der Erwachsenenbevölkerung in den Jahren 2008–2011 bei 16,8 %.^5,13
  • Seropositiv waren 5 % der unter 30-Jährigen und 25 % der über 60-Jährigen.

Ätiologie und Pathogenese

Virus

• Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist ein RNA-Virus.
• Früher zählte man das HEV zur Familie der Caliciviridae, inzwischen aber wird es der Familie der Hepeviridae zugeordnet. Das HEV zeigt Gemeinsamkeiten mit den Alpha- und den pflanzlichen Furoviren auf.
• Das in Säugetieren auftretende HEV umfasst 4 Genotypen, aber nur einen Serotyp, was bezüglich einer Impfstoffentwicklung positiv ist.
• Es besteht keine Verwandtschaft zwischen dem HEV und den anderen Hepatitisviren (A, B, C und D).¹⁴

HEV bei Tieren

• Für die Genotypen 3 und 4 stellt das Hausschwein das vermutlich wichtigste tierische Reservoir dar.
• HEV-ähnliche Viren wurden weltweit auch bei anderen Primaten, Schweinen, Nagetieren und Vögeln nachgewiesen. Inwiefern diese auf den Menschen übertragbar sind, ist unklar.⁵
• Diese Viren können bei der jeweiligen Tierart Hepatitis auslösen und werden der Gattung Hepevirus zugeordnet, als dessen Prototyp das HEV gilt.¹⁵

Übertragungsweg

• Übertragung durch Trinkwasser
  • Zu Epidemien kommt es in der Regel durch fäkal verunreinigtes Trinkwasser infolge unzureichender sanitärer Verhältnisse, z. B. im Zuge von Überschwemmungen.
  • Importierte Einzelfälle sind vor allem in Epidemiezeiten bei Personen, die sich in den betroffenen Regionen infiziert haben, zu verzeichnen.
  • Filtrierende Organismen wie Muscheln können HEV aus infiziertem Wasser anreichern und ebenfalls als Infektionsquelle dienen.⁵
• Direkte Übertragung von Mensch zu Mensch
  • Ist bei reiseassoziierten HEV-1 und -2-Infektionen durch Schmierinfektion möglich.⁵ Scheint aber deutlich seltener vorzukommen als bei Hepatitis A.¹⁶
• Übertragung über Nahrungsmittel
  • Die Übertragung kann durch den Verzehr von unzureichend gegartem Wild- und Schweinefleisch und dessen Produkten sowie von Muscheln erfolgen.⁵
  • In Europa scheint unzureichend gegartes Schweinefleisch die Hauptinfektionsquelle zu sein.⁶
  • Genotyp 1 und 2 kann in Ländern mit unzureichendem Hygienestandard auch über kontamininierte Lebensmittel übertragen werden.⁵
• Weitere Infektionswege
  • Berichte über HEV-Übertragungsfälle durch vertiklale Transmission (Mutter – Kind) und Bluttransfusion liegen vor.¹⁷

Inkubationszeit und Virusausscheidung

• Die Inkubationszeit beträgt durchschnittlich 40 (15–60) Tage.
• Etwa eine Woche nach Auftreten der ersten Symptome kommt es zur Virämie und Virusausscheidung im Stuhl.
• Das Virus ist selten länger als die laborchemischen Hepatitiszeichen im Stuhl und Blut nachweisbar.¹⁸
• Im Rahmen von Epidemien treten die meisten Erkrankungen bei den 15- bis 40-Jährigen auf.
• Chronische HEV-Infektionen sind selten und kommen praktisch nur bei immunsupprimierten Personen vor.¹¹

Prädisponierende Faktoren

• Mangelhafte Hygiene

ICPC-2

• D72 Virushepatitis akut

ICD-10

• B17 Sonstige akute Virushepatitis
  • B17.2 Akute Virushepatitis E
• B18.8 Sonstige chronische Virushepatitis¹⁹

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Anamnese und klinische Untersuchung ergeben die Verdachtsdiagnose einer Hepatitis.
• Hepatitis E ist zu erwägen, wenn sich Betroffene in HEV- Endemiegebieten aufgehalten haben.
• Die Diagnose wird durch Laboruntersuchungen und positive Serologie bestätigt.

Differenzialdiagnosen

• Der gesamte Abschnitt basiert auf dieser Referenz.⁵

Andere Virushepatitis

• HAV
• HBV
• HCV
• HDV
• EBV
• CMV
• HSV
• VZV

Hepatotoxische Substanzen

• Medikamente, z. B. Paracetamol
• Alkohol
• Andere Lebergifte, z. B. Pilzgifte

Andere Lebererkrankungen

• Speicherkrankheiten, z. B.:
  • Morbus Wilson
  • Hämochromatose.
• Alpha-1-Antitrypsinmangel
• Autoimmunhepatitis

Anamnese

• Klinisch verläuft die Erkrankung wie eine Hepatitis-A-Infektion und heilt normalerweise nach ein paar Wochen von selbst aus, ohne bleibende Schäden zu hinterlassen.
• Zu Beginn der Erkrankung kommt es in der Regel zu grippeartigen Symptomen mit Fieber und Übelkeit.
• Häufig verläuft die Infektion jedoch asymptomatisch. Nur selten weisen die Patient*innen die klinischen Zeichen einer Hepatitis auf.
• Einige Patient*innen entwickeln eine cholestatische Verlaufsform mit erhöhten AP- Werten.
• Die Hepatitis E ist klinisch nicht von den anderen Virushepatitiden zu unterscheiden.

Prodromalphase

• Muskel- und Gelenkbeschwerden
• Leichtes Fieber
• Appetitlosigkeit
• Übelkeit und Erbrechen
• Gewichtsverlust (in der Regel 2–4 kg)
• Dehydratation
• Druckschmerz im rechten Oberbauch (bei körperlicher Aktivität verstärkt)

Ikterische Phase

• Ikterus (früh erkennbar an der Gelbfärbung der Skleren)
• Dunkler Urin, entfärbter Stuhl
• Pruritus
• Evtl. Urtikaria und Diarrhö

Atypische Zeichen^5,20

• Neurologische Manifestationen, z. B.:
  • Guillain-Barré-Syndrom
  • periphere Neuropathien
  • Mononeuritis multiplex
  • Fazialisparese
  • Neuritis vestibularis
  • Myositis
  • Meningoenzephalitis
  • Pseudo­tumor cerebri
  • neuralgische Amyotrophie.
• Nierenmanifestationen
  • membranoproliferative und membranöse Glomerulonephritis
  • IgA-Nephropathie
• Hämatologisch
  • Thrombozytopenie (meist leichtgradig)
  • monoklonale Gammopathie (in etwa 1/4 der Fälle)
  • Kryoglobulinämie (meist bei Nierenerkrankungen)
  • aplastische oder hämolytische Anämien (Einzelfälle)
• Andere
  • selten: akute Pankreatitis
  • Einzelfälle: Arthritis, Myokarditis, Autoimmunthyreoiditis

Klinische Untersuchung

• Druckschmerz im rechten Oberbauch
• Ikterus
• Lebervergrößerung
• Splenomegalie
• Evtl. Spider-Nävi (vorübergehend)
• Evtl. neurologische Symptome

Ergänzende Untersuchungen

• Sonografie zum Ausschluss anderer Erkrankungen
• Blutbild, evtl. Differenzialblutbild und Immunelektrophorese
• Biochemische Untersuchungen⁵
  • Gesamt-Bilirubin im Serum und Urobilinogen im Urin erhöht
  • rascher Anstieg der Transaminasen
    • GPT und GOT erreichen ihre Höchstwerte innerhalb von 4–6 Wochen, danach Normalisierung über 1–2 Monaten.
    • in der Regel überproportional zur Erhöhung von AP und Gamma-GT
  • ggf. Nierenfunktionsparameter, Pankreas, Schilddrüse
• Serologie
  • Bestätigung der Diagnose durch:
    • PCR-Nachweis von Virus-RNA im Blut oder Stuhl
    • Nachweis von HEV-spezifischen IgG- und/oder IgM-Antikörper gegen rekombinant erzeugte Virusproteine
  • Anti-HEV-IgM ist 2–3 Monate lang nach dem Auftreten erster Symptome nachweisbar.
  • Anti-HEV-IgG ist kurz nach erfolgter IgM-Antwort und dann über einen sehr langen Zeitraum positiv: Bei 47 % aller Patient*innen über einen Zeitraum von 14 Jahren.¹⁴
  • Ob die Immunität gegenüber HEV verloren geht, wenn keine IgG-Antiköper mehr nachweisbar sind, ist bislang nicht geklärt.^5,14
• Das Virus wird ab Beginn der Erkrankung etwa 2 Wochen lang im Stuhl ausgeschieden, bei immungeschwächten Personen oft länger.
• Bei unspezifischen IgM-Reaktionen sollte die Diagnose durch direkten Erregernachweis im Blut oder Stuhl mittels Nukleinsäureamplifikationstechniken (NAT) gesichert werden.^5,18

 Konsiliarlabor für Hepatitis E

• Das Konsiliarlabor für Hepatitis E ist Teil des infektionsepidemiologischen Netzwerkes des Robert Koch-Institutes.²¹
• Es dient der fachlichen Beratung und bietet diagnostische Leistungen an, z. B. kostenlose Feintypisierungen und Stammvergleiche.⁵
• Ein Verzeichnis über alle gegenwärtig berufenen nationalen Referenzzentren und Konsiliarlabore ist beim Robert Koch-Institut zu erhalten.
• Konsiliarlabor für Hepatitis E am Institut für Klinische Mikrobiologie und Hygiene der Universität Regensburg

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Leberbiopsie?
  • nur bei Verdacht auf andere Lebererkrankung
  • Die Leberbiopsie zeigt bei akuter HEV-Infektion entweder eine unspezifische Entzündung oder eine Cholestase in den Gallengängen zwischen pseudoglandulär angeordneten Hepatozyten (cholestatische Form).

Indikationen zur Überweisung

• Die meisten Patient*innen können zu Hause behandelt werden.
• Eine stationäre Aufnahme empfiehlt sich bei Patient*innen, bei denen keine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet ist.

Meldepflicht

• Der gesamte Abschnitt basiert auf dieser Referenz.⁵
• Laut Infektionsschutzgesetz ist die Hepatitis E in Deutschland meldepflichtig. Die Meldung erfolgt an das zuständige Gesundheitsamt.
• Blutspendeeinrichtungen sollten umgehend informiert werden, wenn der Betroffene möglicherweise in der virämischen Phase Blut gespendet hat.

Therapie

Therapieziel

• Infektionsausbreitung verhindern.

Allgemeines zur Therapie

• Die Hepatitis E ist bei immunkompetenten Personen eine selbstlimitierende Infektion, für die es keine spezifische Therapie gibt, was auch nicht erforderlich ist.¹⁴
  • Das Hauptziel der Behandlung besteht dann in der Verhinderung einer Infektionsausbreitung durch gute Körper- und Wäschehygiene.⁵
• Wie aktiv die Patient*innen während der Erkrankung sein kann, richtet sich nach dem jeweiligen Allgemeinzustand.
• Es ist nicht belegt, dass Bettruhe die Heilung beschleunigt. Im Gegenteil scheint diese die Rekonvaleszenz sogar zu verlängern.

Chronische Infektion bei immunkompromittierten Personen⁵

• Eine Viruselimination sollte angestrebt werden, um eine verlängerte Ausscheidungsdauer und ein Fortschreiten von Leberschäden zu verhindern.
• Wenn die Immunsuppression nicht erfolgreich reduziert werden kann, dann kommt eine antivirale Behandlung infrage.

Lebertransplantation⁵

• Einzige Behandlungsoption bei fulminantem Verlauf

Empfehlungen für Patient*innen

• Gute persönliche Körper- und Wäschehygiene⁵

Medikamentöse Therapie

• Immunsupprimierte mit chronischer Hepatitis E werden ggf. antiviral mit PEG-Interferon-alpha und/oder Ribavirin behandelt.^5,22
  • Eine retrospektive Fallserie zeigte, dass unter Ribavirin bei Patient*innen mit chronischer Hepatitis E, die eine Organtransplantation erhalten hatten, in 95 % der Fälle eine Viruselimination erzielt wurde.³ 

Prävention

Individuelle Prävention^5,22-23

• Bei Reisen in Länder, in denen HEV-1 und -2 endemisch sind:
  • Sollten das Trinken von evtl. kontaminierten Getränken und der Verzehr von rohen oder nicht ausreichend erhitzten Speisen, insbesondere von Schalentieren, gemieden werden.
  • Empfohlen wird die ausschließliche Einnahme von desinfizierten oder industriell hergestellten Getränken.
  • Das Abkochen von Wasser tötet den Erreger ab, wohingegen die Wirkung einer Chlorierung nicht sicher belegt ist.
• In Deutschland und anderen Ländern, in denen HEV-3 und -4 endemisch sind:
  • Sollten Fleisch von Schwein und Wild, besonders Innereien, nur durchgegart verzehrt werden.
  • Erhitzen auf mindestens 71 °C über 20 Minuten inaktiviert das Virus.
  • Die allgemeinen Verhaltensregeln zur Vermeidung einer lebensmittelbedingten Infektion sollten befolgt werden. U. a. ist auf eine gute Küchenhygiene zu achten, um Kreuzkontaminationen zu vermeiden.
• Immunkompromitterte Personen sollten diese Präventionsmaßnahmen besonders sorgfältig verfolgen.²⁰

 Impfung

• Ein Impfstoff gegen die Hepatitis E ist in China bereits eingeführt, steht aber in Europa nicht zur Verfügung.⁵
  • Eine in China an 50.000 Patient*innen durchgeführte Studie zum neu entwickelten Hepatitis-E-Impfstoff ergab einen 100-prozentigen Impfschutz, der bei 87 % der Geimpften auch noch nach 4,5 Jahren bestand.^24-25
• Intravenöse Gaben von humanem Immunglobulin bieten keinen Schutz, da dieses nur niedrige Anti-HEV-IgG-Titer aufweist.

 Allgemeine Prävention⁵

• Die wichtigsten Maßnahmen zur Eindämmung von HEV-Infektionen sind:
  • Sanitäre Verhältnisse in Endemiegebieten verbessern, vor allem durch Bereitstellung sauberen Trinkwassers für die Bevölkerung.
  • Verzehr von unzureichend erhitztem Schweinefleisch vermeiden und auf gute Hygiene bei der Verarbeitung von Fleisch achten.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Wie bei der Hepatitis A durchlaufen die Patient*innen eine Prodromalphase mit Allgemeinsymptomen, eine ikterische Phase und eine Rekonvaleszenzphase.

Komplikationen

• Fulminate Hepatitis mit tödlichem Ausgang (0,1–1 %)
  • bei Schwangeren oft am Ende der Schwangerschaft mit hoher Letalitätsrate (10–30 %)
    • Schwangere mit HEV-1 oder -2 sollen engmaschig überwacht und beim Auftreten von Leberversagen in ein Transplantationszentrum überwiesen werden (I/A).²⁰
  • Auch bei bestehender Lebererkrankung – wie schwerem Alkoholabusus, Kombination mit anderer Virus- oder Autoimmunhepatitis – ist das Risiko erhöht.⁵
• Chronische Hepatitis bei immunsupprimierten Patient*innen
• z. B. Transplantatempfänger, Chemotherapie, HIV/AIDS

Prognose

• Der gesamte Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^5,14,26-27
• Bei Ansteckungen mit Genotyp 3 ist die Prognose besser als bei den Genvarianten 1 und 2.
• Bei Immunkompetenten verläuft die Hepatitis E selbstlimitierend und ohne Chronifizierung.
• Im Rahmen von Epidemien wird die Letalität auf 0,2–4 % geschätzt.
• Bei Schwangeren, insbesondere im 3. Trimenon und bei Infektionen mit Genotyp 1, ist die Letalität mit 10–30 % sehr viel höher.
  • Bei Genotyp 3 scheint sich eine Schwangerschaft nicht negativ auf die Prognose auszuwirken.

Weitere Informationen

• Zu dem Thema gibt es einen Fallbericht und Diskussionsmöglichkeit bei Coliquio.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Hepatitis E