Allgemeine Informationen

Definition

• Akut oder chronisch-progredient verlaufende entzündliche Lebererkrankung^1-3
• Es handelt sich um eine immunvermittelte Hepatitis unklarer Ursache, die durch erhöhte Transaminasen, Hypergammaglobulinämie, Autoantikörper und ein typisches histologisches Bild („Interface-Hepatitis“, ehemals „Mottenfraß-Nekrose“) charakterisiert ist.^1-3
• Die Diagnose erfolgt unter Zusammenschau der klinischen Befunde; kein Parameter allein ist beweisend. Wichtig ist der Ausschluss von Differenzialdiagnosen. 
• Autoimmunhepatitis wird entweder als Typ 1 oder Typ 2 klassifiziert, wobei Typ 1 in Westeuropa am häufigsten ist (ca. 80 %).

Autoimmunhepatitis Typ-1⁴

• Häufigste Form, ca. 80 % der Fälle
• Charakteristische Autoantikörper³
  • antinukleäre Antikörper (ANA), zu 30–50 % positiv
  • Glatte-Muskulatur-Antikörper (SMA), zu > 50 % positiv
  • Antikörper gegen lösliche Leberantigene und Leber-Pankreas-Antigen (Anti-SLA/LP), hohe Spezifität für die Autoimmunhepatitis Typ-1
  • antineutrophile zytoplasmatische Antikörper mit perinukleärem Muster (pANCA)
  • Antikörper gegen den Asialoglykoprotein-Rezeptor (Anti-ASGP-R)
• Geografische Ausbreitung
  • weltweit
• Erkrankungsalter
  • alle Altersgruppen 
  • Häufigkeitsgipfel 40–70 Jahre^3,5
• Geschlecht
  • Frauen machen ca. 80 % der Fälle aus.
• Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen
  • Kommt bei ca. 20 % vor.²
• Klinischer Schweregrad
  • breites Spektrum, akuter Krankheitsbeginn bei 40 %
  • selten fulminant
• Histopathologische Anzeichen beim ersten Auftreten
  • breites Spektrum
  • Ca. 25 % haben bei der Vorstellung eine Zirrhose.³
• Therapieversagen
  • selten
• Rezidiv nach abgeschlossener Behandlung
  • variabel
• Bedarf an langfristiger Erhaltungsbehandlung
  • variabel

Klassifizierung von Autoimmunhepatitis Typ-2⁴

• Charakteristische Autoantikörper
  • Antikörper gegen Leber-Nieren-Mikrosomen (Anti-LKM1)
  • Antikörper gegen Leberzytoplasma (Anti-LC1)
• Geografische Ausbreitung
  • weltweit, aber selten in Nordamerika
• Erkrankungsalter
  • am häufigsten bei Kindern und jungen Erwachsenen
• Geschlecht
  • Frauen machen ca. 95 % der Fälle aus.
• Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen
  • häufig
• Klinischer Schweregrad
  • meist schwerwiegendere und schnellere Progression als bei Typ 1
• Histopathologische Anzeichen beim ersten Auftreten
  • allgemein fortgeschritten
• Therapieversagen
  • häufig
• Rezidiv nach abgeschlossener Behandlung
  • häufig
• Bedarf an langfristiger Erhaltungsbehandlung
  • fast 100 %

Überlappungssyndrome

• Gleichzeitiges oder sequentielles Auftreten von Autoimmunhepatitis und weiteren autoimmunen Leber-/Gallenwegserkrankungen („Overlap-Syndrom“, „Variant Syndrome“)^3,6-9
  • primär biliäre Cholangitis  
  • primär sklerosierende Cholangitis

Häufigkeit

• Selten
• Inzidenz: 0,8–3,0/100.000/Jahr in Nord-/Westeuropa^5,10-12
• Prävalenz: 12–24/100.000 in Nord-/Westeuropa^5,10,12
• Inzidenz und Prävalenz haben in den zurückliegenden Jahren zugenommen.^5,12
• Geschlecht^1-2
• Frauen sind 3- bis 4-mal häufiger betroffen als Männer.
• Alter^1-2
• Die Autoimmunhepatitis Typ 1 kann Patienten jeden Alters betreffen. Häufigster Erkrankungszeitpunkt ist im mittleren Erwachsenenalter (40–70 Jahre).^3,5
• Die Autoimmunhepatitis Typ 2 betrifft fast ausschließlich Kinder und junge Erwachsene.

Ätiologie und Pathogenese

• Laut aktuellem Verständnis über die Pathogenese bei Autoimmunhepatitis löst ein (unbekannter) Umweltfaktor eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion gegen Leberantigene bei einem Wirt aus, der eine genetische Disposition für die Erkrankung besitzt, was zu einem progressiven, nekroinflammatorischen und fibrotischen Prozess in der Leber führt.^4,13-14
• Genetische Disposition^2,15
• Die Erkrankung ist mit bestimmten Polymorphismen im humanen Leukozytenantigen-System (HLA) assoziiert.
• Mögliche Auslöser
  • Diskutiert wird eine Rolle von viralen Infektionen als Trigger für die Erkrankung, wie Hepatitis-B-/Hepatitis-C-Virus, Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus oder Herpes-simplex-Virus. ^1-2
  • Als möglicher Mechanismus wurde molekulares Mimikri vorgeschlagen, bei dem Antigene von Krankheitserregern durch strukturelle Ähnlichkeit mit körpereigenen Strukturen eine Immunreaktion gegen diese hervorrufen.¹
  • Auch Medikamente werden als möglicher Auslöser diskutiert. Hierzu zählen die Antibiotika Nitrofurantoin und Minocyclin, Diclofenac, Statine und TNFalpha-Blocker wie Infliximab.^1,3
• Immunreaktion
  • Es kommt zu einer Aktivierung von T-Zellen und einer zellvermittelten Immunreaktion gegen das Lebergewebe. Die pathogenetische Rolle der Autoantikörper ist unklar. Sie korrelieren mit der Krankheitsaktivität.^1-3
  • Eine Schlüsselrolle wird der gestörten Immunregulation zugeschrieben, die im Gesunden autoimmune Manifestationen verhindert. Eine gestörte Funktion der sog. regulatorischen T-Zellen wird diskutiert.^1-2

ICPC-2

• D97 Leberkrankheit NNB

ICD-10

• K75 Sonstige Krankheiten der Leber
  • K75.4 Autoimmune Hepatitis

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose erfolgt unter Zusammenschau von Klinik, laborchemischen Befunden (erhöhte Leberenzyme, Hypergammaglobulinämie, Autoantikörper), histologischen Befunden, dem Auschluss anderer Lebererkrankungen und dem Anprechen auf eine immunsuppresive Therapie.³
• Kein einzelner Parameter ist allein ausreichend für eine Diagnosestellung. In der Praxis ist die Diagnosestellung daher oft schwierig.³
• Es wurden verschiedene Scoring-Systeme entwickelt, die zur Diagnostik von Autoimmunhepatitis eingesetzt werden können. Sie geben die Wahrscheinlichkeit für die Erkrankung wieder. Sensitivität und Spezifität der Scores sind vergleichbar.³
• revidierter Score der International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG)¹⁶
• vereinfachter Score nach Hennes¹⁷

Differenzialdiagnosen

• Hepatitis A
• Hepatitis B
• Hepatitis C
• Hepatitis E
• Medikamenteninduzierte Lebererkrankungen
• Morbus Wilson
• Hämochromatose
• Alpha-1-Antitrypsinmangel
• Alkoholische Lebererkrankung
• Nicht-alkoholische Fettleberkrankung
• Cholestatische Lebererkrankung
• Primär biliäre Cholangitis (PBC)
• Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)

Anamnese

• Autoimmunhepatitis tritt mit unterschiedliche Symptomen auf, und der Verlauf kann durch Phasen mit hoher und niedriger Aktivität geprägt sein.
  • Bei ca. 1/3 der Patienten mit schwerem und akutem Krankheitseintritt lag vermutlich bereits über einen längeren Zeitraum eine subklinische Erkrankung vor.⁴
• Das Symptomspektrum variiert von symptomfrei bis zu fulminanter Leberinsuffizienz.
• Häufig sind erhöhte Transaminasen ein Zufallsbefund bei asymptomatischen Patienten.²
• Allgemeinsymptome
  • Antriebslosigkeit
  • Müdigkeit
  • Appetitlosigkeit
  • Übelkeit
  • abdominale Beschwerden
  • Gelenkschmerzen
    • bei rund 1/3 der Patienten 
• Klinische Zeichen einer Hepatitis
  • Ikterus
  • Juckreiz
• Vorerkrankungen?
  • Rheumatische/Autoimmunerkrankungen?
  • Bei ca. 1/3 entwickeln sich andere autoimmune Erkrankungen wie Autoimmunthyreoiditis, Morbus Graves, Vitiligo, Nephritis, Colitis ulcerosa, Typ-1-Diabetes, rheumatoide Arthritis und Zöliakie^18-19
• Medikamentenanamnese
  • bekannte mögliche Auslöser einer immunvermittelten Hepatitis³
    • Minocyclin
    • Nitrofurantoin
    • Diclofenac
    • Alpha-Methyldopa
    • Hydralazin
    • Statine
    • TNF-alpha-Antagonisten (Infliximab, Adalimumab, Etanercept)
• Reiseanamnese

Klinische Untersuchung

• Meist unauffällig²
• Zeichen einer Lebererkrankung?
  • Hepatomegalie
  • Splenomegalie
  • Ikterus
  • Zeichen einer Leberzirrhose

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

Laborchemische Untersuchungen

• Transaminasen
  • Aspartat-Aminotransferase (AST, früher: GOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT, früher: GPT) sind die wegweisenden Laborparameter. Patienten mit Symptomen haben häufig höhere Werte als asymptomatische.
• Gamma-Glutamyltransferase (Gamma-GT)
  • häufig erhöht
• Bilirubin
  • Bilirubin ist häufig erhöht, aber selten mehr als das 3- bis 4-Fache des Referenzwertes
  • Typisch ist ein erhöhtes direktes Bilirubin.
  • Ein erhöhtes indirektes Bilirubin kann für ein Gilbert-Meulengracht-Syndrom oder eine hämolytische Anämie sprechen.²
• Alkalische Phosphatase
  • Normwertig oder lediglich leicht erhöht (unter dem 2- bis 3-Fachen des Referenzwertes)²
  • Bei hohen Werten besteht Verdacht auf cholestatische Lebererkrankung (Achtung: Differenzialdiagnosen primär biliäre Cholangitis, primär sklerosierende Cholangitis – Overlap-Syndrome)
• Bei Verminderung der Syntheseleistung der Leber
  • Quickwert
  • Albumin
• TSH
  • Bei bis zu 23 % liegt eine begleitende Autoimmunthyreoiditis vor.³

Ultraschall Abdomen

• Es gibt keine spezifischen Zeichen für eine Autoimmunhepatitis im Ultraschall.³
• Ggf. Nachweis von hilären Lymphknoten
• Parenchymveränderungen? Zeichen einer Leberzirrhose?
• Zur Differenzialdiagnostik

Diagnostik beim Spezialisten

Antikörperdiagnostik

• Serum-Gammaglobuline
  • IgG meist erhöht, polyklonale Hyperimmunglobulinämie
• Autoantikörper⁴
  • Antinukleäre Antikörper (ANA) und Glatte-Muskulatur-Antikörper (SMA) sind die serologischen Hauptmarker für Typ 1.^1,16
    • Antikörper gegen lösliche Leberantigene und Leber-Pankreas-Antigen (Anti-SLA/LP) zeigt die höchste Spezifität für die Autoimmunhepatitis Typ 1.³
  • Anti-LKM-1 und anti-LC-1 sind typisch für Typ 2.^20-21
  • Bisweilen liegen antimitochondrische Antikörper vor (Differenzialdiagnose primär biliäre Zirrhose).
  • Bei 10 % fehlen zirkulierende Antikörper.
  • Autoantikörper können bei unterschiedlichen Lebererkrankungen und im Gesunden vorkommen, und deren Nachweis ist nicht diagnostisch für Autoimmunhepatitis.

Leberbiopsie

• Die Histologie hat einen entscheidenden Stellenwert in der Diagnostik der Autoimmunhepatitis. Auch die Therapie richtet sich nach dem Ausmaß der histologisch nachgewiesenen entzündlichen Veränderungen.³
• Nach bereits eingeleiteter immunsuppressiver Therapie ist die Aussagekraft einer Leberbiopsie eingeschränkt. Die Therapie sollte jedoch durch Durchführung und Auswertung der Leberbiopsie nicht verzögert werden.³
• Typische Befund ist eine sog. Interface-Hepatitis, d. h. Entzündung und Nekrosen im Grenzbereich zwischen Parenchym und dem Bindegewebe des Portalraumes („Piecemeal-Nekrosen“, früher: „Mottenfraßnekrosen“) sowie Plasmazellinfiltration.^2-3
• Weitere typische Befunde³
  • Regenerationsphänomene mit Rosettenbildung, d. h. mehrere Hepatozyten umgeben einen Gallenkanalikulus.
  • Emperipolese, d. h. das Einwandern von Lymphozyten in Hepatozyten.
  • perivenuläre Nekrosen
• Die Befunde sind jedoch nicht pathognomonisch für eine Autoimmunhepatitis und daher nicht beweisend für die Diagnose. Ein ähnliches histologisches Bild kann sich bei viralen Hepatitiden, Morbus Wilson, toxischen/medikamenteninduzierten Lebererkrankungen sowie primär biliärer Cholangitis (PBC) und primär sklerosierender Cholangitis (PSC) zeigen. ²

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf die Erkrankung

Therapie

Therapieziele

• Eine frühzeitige, komplette und anhaltende Remission des inflammatorischen Prozesses im Lebergewebe mit möglichst geringer Medikamentendosierung, um eine Progression zur Leberzirrhose zu verhindern.²²

Allgemeines zur Therapie

• Prednisolon und Azathioprin^3,23
  • Ist bei Typ 1 und 2 die Erstlinientherapie.
• Individualisierte Behandlung
  • Die Heterogenität der Erkrankung macht eine individualisierte Behandlung bei Erwachsenen und Kindern erforderlich.²⁴
  • Lebenslange Therapie ist häufig bei Patienten mit Autoimmunhepatitis Typ 2 und bei Patienten, bei denen zum Diagnosezeitpunkt bereits eine Zirrhose vorliegt, erforderlich.
• Indikationen für Behandlung
  • generell: mindestens moderate Entzündungsaktivität^3,23
    • histologische Entzündungsaktivität gemäß dem modifizierten Ishak-Score (mHAI) ≥ 4–6/18 Punkte²⁵
    • Erhöhung der AST (GOT) über das 5-Fache der Norm²²
    • Erhöhung der Serum-Gammaglobuline über das 2-Fache der Norm²²
    • niedrigere Schwelle zum Therapiebeginn bei prognostisch ungünstigen Faktoren wie jungem Alter und symptomatischen Patienten³
• Therapiemonitoring³
  • komplette Remission
    • vollständige Normalisierung von Transaminasen und Gammaglobulinen
    • histologisch: vollständiger Rückgang der Interface-Hepatitis (modifizierter Ishak-Score ≤ 3/18 Punkte)
  • partielle Remission
    • nach Therapiebeginn abfallende, jedoch nicht normwertige Transaminasen und Gammaglobuline
• Therapieerfolg
  • Etwa 90 % der Patienten zeigen eine komplette oder partielle Remission.³
  • Die immunsuppressive Therapie vermindert die Letalität der Erkrankung. Umgekehrt geht ein fehlendes oder verzögertes Ansprechen auf die Therapie mit vermehrten Komplikationen einher.³
  • Wenn die Erkrankung in Remission ist, führt die Erhaltungsbehandlung mit Azathioprin allein bei 80 % zum Therapieerfolg.²⁶
• Therapiedauer
  • In den meisten Fällen ist eine lebenslange Therapie notwendig.³
  • Nach Therapieende kommt es bei > 80 % der Patienten zu einem Rückfall, teils Jahre später.²⁷
• Selbst wenn eine optimale Behandlung das Überleben und die Lebensqualität verbessert und den Bedarf einer Lebertransplantation reduziert, ist die Behandlung der Krankheit dennoch mit bedeutenden, therapeutischen Herausforderungen verbunden.²⁴

Medikamentöse Therapie

Standardbehandlung

• Remissionsindikation³
  • Monotherapie mit Predniso(lo)n oder Kombinationstherapie gemeinsam mit Azathioprin
  • Prednison und Prednisolon sind gleichwertig.
  • Bei Patienten ohne Leberzirrhose kann Budenosid alternativ zu Predniso(lo)n eingesetzt werden, um systemische Nebenwirkungen zu vermindern.
  • Dosierungsvorschläge
    • Predniso(lo)n 0,5–1 mg/kg KG/Tag – oder –
    • Budenosid 9 mg/Tag – und –
    • Azathioprin 50 mg/Tag, Steigerung auf 1–2 mg/kg KG pro Tag
  • Mit dem Beginn von Azathioprin kann abgewartet werden, bis ein Ansprechen auf eine Kortikosteroidtherapie nachgewiesen ist.
• Erhaltungstherapie³
  • Azathioprin 1–2 mg/kg KG pro Tag, – und –
  • Dosisreduktion von Predniso(lo)n oder vollständiges Ausschleichen unter engmaschigen Kontrollen, ggf. Umstellung auf Budenosid (z. B. 6 mg/Tag)
• Osteoporoseprophylaxe²⁸
  • Gesamtzufuhr 1.000 mg Kalzium/Tag
  • 800–1.000 IE Vitamin D3/Tag
  • ggf. weitere Osteoporose-spezifische Therapie (z. B. mit Bisphosphonaten) bei Risikopatienten in Abhängigkeit von der Knochendichtemessung
• Nebenwirkungen
  • systemische Nebenwirkungen der Kortikosteroidtherapie
  • Übelkeit, Hepatotoxizität und Knochenmarksdepression durch Azathioprin³
  • Azathioprin-Unverträglichkeit bei rund 5 % der Patienten mit Fieber, Übelkeit und Myalgien²

Weitere Behandlungsoptionen³

• Mycophenolat-Mofetil
• 6-Mercaptopurin
• Ciclosporin A
• Tacrolimus
• Ursodeoxycholsäure bei Overlap-Syndrom mit primär biliärer Cholangitis
• Weitere Immunsuppressiva

Operative Therapie

Lebertransplantation

• Bei Patienten mit akutem, fulminantem Krankheitseintritt, die nicht auf medikamentöse Behandlung ansprechen, und bei denen sich ein komplettes Leberversagen entwickelt, ist eine Lebertransplantation einzig mögliche kurative Therapie.
• Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten und Transplantate liegt bei 80–90 %, das 10-Jahres-Überleben liegt bei ca. 75 %, und die Rezidivrate für eine AIH wird mit 20–40 % angegeben.^29-32
• Histologischen Anzeichen für ein Rezidiv können klinische und biochemische Symptome und Beschwerdebilder vorausgehen.³²

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Autoimmunhepatitis ist eine progrediente, chronische Erkrankung.
• Der Verlauf kann durch Phasen mit hoher und niedriger Aktivität geprägt sein.⁴
• Bei Erstdiagnose besteht bei etwa 1/3 der Patienten eine Leberzirrhose.³
• Bei etwa 6 % der Patienten kommt es zu einem fulminanten Leberversagen im Rahmen der Erstmanifestation.³

Komplikationen

• Progression zur Leberzirrhose³
  • Wichtigster Prädiktor für eine Progression zur Leberzirrhose ist das Ansprechen auf die immunsuppressive Therapie.
  • Bei gutem Ansprechen tritt eine Zirrhose bei etwa 4 % der Patienten auf, bei fehlendem anhaltenden Therapieansprechen bei 38 %.
• Hepatozelluläres Karzinom^3,5
  • selten bei Patienten mit Autoimmunhepatitis ohne Leberzirrhose 
  • bei bis zu 4 % der Patienten mit Leberzirrhose
  • Eine Leberzirrhose ist somit der wichtigste Risikofaktor. Darüber hinaus begünstigen Alkohol- und Nikotinkonsum und Diabetes mellitus das Auftreten von Karzinomen bei Patienten mit Leberzirrhose.
• Fulminante Leberinsuffizienz
  • akute Erstmanifestation mit Progress zur fulminanten Leberinsuffizienz bei etwa 6 % der Patienten^2-3
    • Die Abgrenzung von anderen Ursachen der Leberinsuffizienz ist oft schwierig. Autoantikörper fehlen bei akutem Verlauf häufig. 
    • Therapeutisch kann eine hochdosierte intravenöse Gabe von Kortikosteroiden versucht werden. Darüber hinaus Vorstellung zur Lebertransplantation.
    • bei 10–20 % der Patienten allmählicher Progress zur Leberinsuffizienz trotz adäquater Therapie
• Autoimmunhepatitis in der Schwangerschaft³
  • bekannte Autoimmunhepatitis vor Beginn der Schwangerschaft
    • Risikoschwangerschaft
    • erhöhtes Frühgeburtsrisiko (20 %)
    • engmaschige Überwachung von schwangeren Patientinnen
    • erhöhtes Risiko für einen Schub der Autoimmunhepatitis, insbesondere postpartal
  • selten Erstmanifestation während oder nach Schwangerschaft
• Infektionserkrankungen unter immunsuppresiver Therapie

Prognose

• Mortalität und Morbidität sind bei Patienten mit Autoimmunhepatitis erhöht. Die Mortalität ist in der Anfangsphase der Erkrankung am höchsten.⁵
• Eine immunsuppressive Therapie verbessert die Prognose.
• Das 10-Jahres-Überleben mit den Endpunkten Tod oder Lebertransplantation liegt bei behandelten Patienten bei über 90 %, während es bei unbehandelten Patienten bei ca. 50 % liegt.³³
• Risikofaktoren für eine schlechte Prognose^3,5
  • unzureichendes Therapieansprechen
  • Leberzirrhose bei Diagnose oder Progress zur Zirrhose
  • männliches Geschlecht
  • gleichzeitiges Auftreten einer primär sklerosierenden Cholangitis oder primär biliären Cholangitis (Overlap-Varianten)
• Die Lebensqualität ist reduziert.
  • Patienten klagen häufig über Müdigkeit, Abgeschlagenheit sowie depressive Symptome und Angststörungen.

Verlaufskontrolle

• Der Krankheitsverlauf der Patienten wird durch Bestimmung von Transaminasen und die Gammaglobulinwerte überwacht.
• Die histologische Reaktion tritt typischerweise 3–6 Monate nach der biochemischen Reaktion ein, sodass eine klinische Reaktion nicht notwendigerweise bedeutet, dass ein histologischer Beweis für den Rückgang der Krankheit vorliegt.
• Verlaufskontrollen sollten auch nach Therapieende erfolgen, da es noch Jahre später zu einem Wiederauftreten der Erkrankung kommen kann.³
• Bei Leberzirrhose³
  • halbjährliche Ultraschalluntersuchung zur Früherkennung eines hepatozellulären Karzinoms
  • Die Bestimmung des Alpha-Fetoproteins (AFP) ist umstritten. 

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Autoimmunhepatitis