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Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Zuletzt veröffentlicht: 22.05.2015  |  Zuletzt revidiert: 10.02.2020  |  Zuletzt bearbeitet: 14.02.2020
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  • Emphysem
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
  • COPD
  • Zirrhose
  • Alfa-1 Antitrypsinmangel
  • Antitrypsinmangel
  • Alfa1-Antitrypsin
  • A1-Antitrypsin
  • Alfa1-Antitrypsinmangel
  • AAT
  • Chronische Lebererkrankung
  • Chronische Hepatitis
  • Hepatozelluläres Karzinom
  • SERPINA 1-Gen
  • Lungenemphysem
  • asthma
  • a1at

Zusammenfassung

  • Definition:Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der das Enzym Alpha-1-Antitrypsin vermindert oder defekt ist, was zu Lungen- und Lebererkrankungen disponiert.
  • Häufigkeit:Etwa 1/2.500 in Westeuropa. 1–2 % der Patienten mit COPD sind betroffen.
  • Symptome:Chronischer Husten und Atemnot, typisches Manifestationsalter 40–50 Jahre. Gelegentlich ikterische Lebererkrankung im Kindesalter. Selten Pannikulitis.
  • Befunde:Obstruktive Ventilationsstörung und Lungenemphysem, häufig zunächst Fehldiagnose als klassisches Asthma oder COPD. Ggf. Befunde einer chronischen Lebererkrankung.
  • Diagnostik:Verminderter Serum Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel. Bestätigung durch genetische Testung (häufigster Genotyp PI*ZZ).
  • Therapie:Übliche COPD-Therapie. Alpha-1-Antitrypsin-Substitutionstherapie.

Allgemeine Informationen

Definition

  • Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, bei der das Enzym Alpha-1-Antitrypsin vermindert zirkuliert und in den Leberzellen akkumuliert. Es gibt mehrere Genotypen. Nur bei einem Teil der Anlageträger wird die Erkrankung klinisch manifest.
  • Die Erkrankung kann zu Leberzirrhose, Lungenemphysem und chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) führen.1
  • Es handelt sich um eine unterdiagnostizierte Krankheit, bei der viele Betroffene jahrelang über unerklärliche Beschwerden klagen und häufig den Arzt aufsuchen.2-3
  • Die Krankheit wurde erstmals 1963 von Laurell und Eriksson beschrieben.4-5

Häufigkeit

  • Die Häufigkeit von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wird oft unterschätzt.
  • Prävalenz: etwa 1/2.500 in Westeuropa6-7
  • 2–5 % der europäischen Bevölkerung trägt eine pathogene genetische Anlage in heterozygoter Form.7
  • Bei COPD-Patienten
    • 1–2 % der COPD-Fälle sind auf einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel zurückzuführen.8-9

Ätiologie und Pathogenese

  • Die Erkrankung wird durch Mangel oder Funktionsverlust des Enzyms Alpha-1-Antitrypsin verursacht.

Normale Funktion von Alpha-1-Antitrypsin

  • Das Enzym ist ein Serin-Protease-Hemmer, der eine zentrale Rolle bei der Inaktivierung von neutrophiler Elastase und anderen Proteasen spielt und das Protease-Antiprotease-Gleichgewicht aufrecht erhält.10-11
  • Alpha-1-Antitrypsin wird in der Leber gebildet und gelangt über den Blutkreislauf in die Lunge. Zusätzlich wird es auch lokal in den Makrophagen und den bronchialen Epithelzellen gebildet.12
  • Alpha-1-Antitrypsin stellt einen wichtigen Schutzmechanismus gegen überschießende Effekte der neutrophilen Elastase dar, die durch Proteolyse und Entzündungsreaktion zu einer Zerstörung des Lungengewebes und Emphysem führen.
  • Bei einigen Untertypen der Erkrankung akkumuliert fehlgefaltetes Alpha-1-Antitrypsin in den Leberzellen und führt zu einer chronischen Schädigung.

Genetik

  • Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Beide Allele müssen fehlerhaft sein, damit es zu einem Ausbruch der Erkrankung kommt.
  • Das Gen für das Enzym liegt auf Chromosom 14 (SERPINA 1).
  • Zur Nomenklatur wird das Kürzel PI (Proteaseinhibitor) verwendet, gefolgt von einem oder zwei Buchstaben für das Allel.
    • M – normales Allel
    • Z und S – häufigste pathogene Varianten 
    • Es existieren mehr als 100 weitere, größtenteils sehr seltene Varianten.13
    • Die Nomenklatur ist historisch bedingt in der Wanderungsgeschwindigkeit des Proteins in der Gelelektrophorese (M – medium, S – slow, Z – very slow).
  • Der häufigste pathogene Genotyp in Europa ist PI*ZZ. Hierbei kommt es zu einer Akkumulation von fehlgefaltetem Alpha-1-Antitrypsin in den Leberzellen.
  • Heterozygote Varianten (z. B. PI*MZ oder PI*MS) stellen möglicherweise einen Risikofaktor für COPD dar.8
  • Die Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel sind vom Genotyp abhängig.14

pfeil_7x12.png siehe Tabelle: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-Spiegel

Pathologie

  • Zu den Lebererkrankungen gehören:
    • ein cholestatischer Ikterus bei Neugeborenen (neonatale Hepatitis) bis hin zum Leberversagen im Kindesalter
    • Chronische Hepatitis und Zirrhose, die bei Erwachsenen auftritt.
    • hepatozelluläres Karzinom.
  • Lungenerkrankungen
    • Alpha-1-Antitrypsin-Mangel vermindert die Fähigkeit der Lunge, sich gegen elastolytische Schäden zu schützen14-15, und fast 60 % der Betroffenen entwickeln schwerwiegende Lungenerkrankungen.
    • Dies erhöht das Risiko für ein frühzeitig auftretendes, schweres Emphysem und wird durch Rauchen beschleunigt.10

Disponierende Faktoren

  • Erbkrankheit
    • Eine klinische Manifestation hängt vom Genotyp und den Alpha-1-Antitrypsin-Spiegeln ab.
  • Die Manifestation von Lungenerkrankungen wird durch Exposition von Zigarettenrauch und andere Schadstoffen wie Abgasen begünstigt.
  • Darüberhinaus gibt es weitere modifizierende Faktoren wie Varianten in anderen Genen.8

ICPC-2

  • D97 Leberkrankheit IKA
  • R95 Emphysem

ICD-10

  • E88.0 Störungen des Plasmaproteinmetabolismus, nicht anderweitig klassifiziert

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

  • Wichtigster diagnostischer Test derzeit ist die Bestimmung von Serum Alpha-1-Antitrypsin-Spiegeln.16
  • Sind Serumspiegel erniedrigt, so schließt sich eine genetische Testung an.

Differenzialdiagnosen

Klinische Manifestationen

  • Ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel kann prädisponierend sein für:

Lungenerkrankungen

  • Typische Merkmale eines Emphysems, das mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel assoziiert wird, sind frühes Auftreten (im Alter zwischen 40 und 50 Jahren), panlobuläre Verteilung und ungewöhnliche emphysematöse Veränderungen in der Lungenbasis.17,21
  • Das Krankheitsbild ist jedoch sehr variabel – bei einigen Patienten fehlen jedoch auch o. g. Veränderungen.1,16
  • Symptome sind chronischer Husten und Atemnot. Häufig wird die Diagnose eines Asthma bronchiale gestellt.16
  • In der Lungenfunktion zeigt sich früh eine Diffusionsstörung (verminderter Kohlenmonoxid-Transferfaktor), während eine obstruktive Ventilationsstörung mit verminderter FEV1 erst später messbar ist.16
  • Auch Bronchiektasie tritt vermehrt auf.1,14
  • Rauchen sowie Exposition gegenüber anderen inhalativen Noxen beschleunigt das Fortschreiten der Erkrankung. Diese Umweltfaktoren erklären jedoch die Variabilität im klinischen Bild bei Betroffenen nicht vollständig.16
  • Gemäß WHO sollten alle Patienten mit COPD oder Asthma, das erst im Erwachsenenalter auftritt, auf Alpha-1-Antitrypsin-Mangel getestet werden.22

Lebererkrankungen

  • Lebererkrankungen wie Hepatitis, Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom können eine klinische Manifestation des Alpha-1-Antitrypsin-Mangels sein.
  • Eine Leberfunktionsstörung kann bereits im Kindesalter auftreten (z. B. prolongierter Ikterus neonatorum)
  • Eine Testung auf Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist bei unklaren chronischen Lebererkrankungen indiziert.23
  • Es gibt keinen klinischen Befund, mit dem sich eine durch Alpha-1-Antitrypsin-Mangel verursachte Lebererkrankung von Lebererkrankungen anderer Ursachen unterscheiden lässt.

Weitere Manifestationen

  • Pannikulitis
    • schmerzhafte Entzündung des subkutanen Fettgewebes
    • Sehr selten, tritt bei 1 von 1.000 Personen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel auf.
  • Vaskulitis

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

  • Ggf. Leberwerte
  • Lungenfunktion
    • Obstruktive Ventilationsstörung?
    • Gestörte Diffusionskapazität (CO-Transferfaktor)?

Wer sollte auf AAT-Mangel getestet werden?24

  • Jeder Patient mit COPD oder Asthma im Erwachsenenalter16,23
    • insbesondere Patienten mit Lungenempysem in jungem Alter oder ohne Risikofaktoren (Nichtraucher)
  • Patienten mit Lebererkrankung unklarer Genese23
  • Bei Bronchiektasie unklarer Genese 
  • Bei nekrotisierender Pannikulitis
  • Bei granulomatöser Polyangiitis
  • Eltern, Geschwister und ggf. Kinder eines Patienten mit diagnostiziertem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (nach vorheriger Beratung)23

Diagnostik beim Spezialisten

  • Serum-Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel
    • Da es sich um ein Akute-Phase-Protein handelt, sollte die Testung außerhalb einer Infektion erfolgen und konkordant ein CRP-Wert bestimmt werden.16
  • Untersuchung des Genotyps als BestätigungstesT16
    • primärer Test bei Testung von Verwandten
    • Hierfür sollte das Einverständnis der Patientin/des Patienten vorliegen.

Indikationen zur Überweisung

  • Bei Verdacht auf die Erkrankung

Therapie

Therapieziele

  • Das Fortschreiten der Lungenerkrankung verlangsamen.
  • Komplikationen von Lungen- und Lebererkrankung vorbeugen und behandeln.

Allgemeines zur Therapie

  • Lungenerkrankung
    • Für die Behandlung von Personen, die aufgrund eines Alpha-1-Antitrypsin-Mangels erkrankt sind, gelten die allgemeinen COPD-Behandlungsprinzipien.
    • Rauchstopp, Impfungen, Bronchodilatoren, Rehabilitation etc.
    • darüber hinaus: Substitutionstherapie
  • Lebererkrankung
    • keine spezifische Therapie möglich
    • Behandlung nach den allgemeinen Prinzipien für chronische Lebererkrankungen

Substitutionstherapie

  • Es steht gepooltes Alpha-1-Antitrypsin von Spendern zur sog. Substitutions-/Augmentationstherapie zur Verfügung.
  • In Deutschland wird eine Substitutionstherapie häufig durchgeführt und auch unter gewissen Vorraussetzungen von den Krankenkassen bezahlt. Gemäß deutschen Leitlinien soll der Einsatz „erwogen werden“.25
  • Die Behandlung ist umstritten; Empfehlungen unterscheiden sich international.16,24
  • Einige Studien zeigten eine Verlangsamung des Fortschreitens der obstruktiven Ventilationsstörung, andere eine Verlangsamung des Fortschreitens des Lungenemphysems in der Computertomografie. Metaanalysen kamen zu widersprüchlichen Ergebnissen.26-27 
  • Vorraussetzung für die Behandlung ist ein dauerhafter Rauchstopp.16

Empfehlungen für Patienten

Prävention

  • Eltern, Geschwister und ggf. Kinder von Patienten mit diagnostiziertem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel sollten auf die Möglichkeit einer genetischen Testung hingewiesen werden.

Weitere Behandlungsoptionen

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

  • Variabel
  • Häufig bis zum 40.–50. Lebensjahr asymptomatisch
  • Allmähliches Fortschreiten der Lungenerkrankung

Komplikationen

Prognose

  • Die häufigste Todesursache bei Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel ist respiratorische Insuffizienz (50–72 %) gefolgt von Leberzirrhose 
    (10–13 %).28-30

Verlaufskontrolle

  • Lungenerkrankung
    • gemäß den Empfehlungen für COPD
  • Lebererkrankung
    • bei Risikokonstellation (z. B. PI*ZZ Phänotyp), jedoch nicht manifester Lebererkrankung: z. B. jährliche Verlaufskontrolle mit körperlicher Untersuchung und Laborkontrolle und einmalige Sonografie
    • bei manifester Lebererkrankung gemäß den entsprechenden Empfehlungen, z. B. halbjährliche Sonografie

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patienten informieren?

  • Wichtigste Maßnahme, um ein Fortschreiten der Lungenerkrankung zu verhindern ist ein dauerhafter Rauchverzicht. Auch andere inhalative Noxen (z. B. Luftverschmutzung) sollten nach Möglichkeit gemieden werden.
  • Über die Möglichkeit einer Substitutionstherapie
  • Weitere Familienmitglieder können betroffen sein.

Patienteninformationen in Deximed

Quellen

Patientenorganisationen

Kompetenzzentren

Leitlinie

  • Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen. AWMF-Leitlinie Nr. 021-025. S2k, Stand 2015. www.awmf.org
  • Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V., Deutschen Atemwegsliga: Diagnostik und Therapie von Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis und Lungenemphysem (COPD). AWMF Registernummer 020-006. S2k, Stand 2018. www.awmf.org

Literatur

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Autoren

  • Dietrich August, Dr. med., Assistenzarzt in Weiterbildung für Innere Medizin, Freiburg
  • Ingard Løge, spesialist i allmennmedisin, redaktør NEL
  • Hermod Petersen, professor og overlege, Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet og Medisinsk avdeling, Regionsykehuset i Trondheim
  • Eiliv Brenna, spesialist i gastroenterologi og overlege, Medisinsk avdeling, Regionsykehuset i Trondheim

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