Allgemeine Informationen

Definition

• Es liegen unterschiedliche Definitionen vor:
  • Mädchen im Alter von 14 Jahren, bei denen noch keine Menstruation aufgetreten ist und die sekundären Geschlechtsmerkmale fehlen: Brustwachstum, Schamhaare und Wachstumsschub.^1-2
  • Mädchen im Alter von 16 Jahren, bei denen noch keine Menstruation aufgetreten ist, während die sekundären Geschlechtsmerkmale ausgebildet sind.³
  • Mädchen, die das 15. Lebensjahr vollendet haben, bei denen noch keine Menstruation aufgetreten ist.⁴

Pubertät

• Während der Pubertät finden körperliche Veränderungen statt, die in Tanner-Stadien angegeben werden können.⁵
• Der normale Menstruationszyklus ist ein komplexes Zusammenwirken von Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse und Uterus/Vagina.
• Jede Störung dieses Zusammenwirkens kann eine Amenorrhö auslösen.

Tanner-Stadien⁵

• Beginnender Wachstumsschub (8–10 Jahre)
  • Brustwarze hebt sich.
  • keine Behaarung im Schambereich
  • Tanner-Stadien für weibliche Brust (1) und Schamhaar (1)
• Thelarche (9–11 Jahre)
  • Brust entwickelt sich.
  • keine Behaarung im Schambereich
  • Tanner-Stadien für weibliche Brust (2) und Schamhaar (1)
• Adrenarche (9–11 Jahre)
  • Brust entwickelt sich.
  • Behaarung im Schambereich entwickelt sich.
  • Tanner-Stadien für weibliche Brust (2) und Schamhaar (2)
• Maximaler Wachstumsschub (11–13 Jahre)
  • deutliche Brustentwicklung
  • deutliche, aber noch mäßige Behaarung im Schambereich
  • Tanner-Stadien für weibliche Brust (3) und Schamhaar (3)
• Menarche (12–14 Jahre)
  • Brust deutlich sichtbar
  • Behaarung im Schambereich deutlich sichtbar
  • Physiologischer Fluor albus tritt rund 6–9 Monate vor der Menarche auf.⁶
  • Tanner-Stadien für weibliche Brust (4) und Schamhaar (4)
• Erwachsene Merkmale (13–15 Jahre)
  • Brust und Behaarung im Schambereich deutlich entwickelt
  • Tanner-Stadien für weibliche Brust (5) und Schamhaar (5)

Häufigkeit

• Für die Häufigkeit der primären Amenorrhö liegen keine gesicherten Zahlen vor.
• Die Häufigkeit der Amenorrhö als Symptom (primäre und sekundäre Amenorrhö)  liegt bei 3–5 % der Frauen im fertilen Alter.³
• Ursächlich für die primäre Amenorrhö sind in 65 % der Fälle genetische Störungen, die zur
  • Gonadendysgenesie
  • Androgeninsensitivität (partielle oder komplette Androgenresistenz) oder
  • zur Fehlbildung der Müller-Gänge mit anatomischen Anomalien führt.³
• Weitere Ursachen³
  • Anomalien des Genitaltraktes
  • endokrinologische Ursachen mit Ovarialinsuffizienz durch Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse

Diagnostische Überlegungen

• Gründliche Anamnese und eine körperliche Untersuchung sind obligat.^7-9
• Primäre Amenorrhö mit Pupertätsentwicklungsstörung?⁶
  • in 50 % der Fälle Störungen der Hypophyse und des
    Hypothalamus (hypogonadotroper Hypogonadismus) durch:
    • chronische Erkrankungen des Kinder- und Jugendalters (z. B. Essstörungen, zystische Fibrose, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, juvenile chronische Arthritis, Hypothyreose)
    • Schädel-Hirn-Trauma und chirurgische Eingriffe bei ZNS-Tumoren.
  • aber auch durch Ovarialinsuffizienz (hypergonadotroper Hypogonadismus) bedingt
• Primäre Amenorrhö mit zeitgerechter Pupertätsentwicklung?⁶
  • a. e. durch genitale Missbildungen
• Primäre Amenorrhö mit Virilisierung oder Androgenisierung?⁶
  • a. e durch PCO-Syndrom, nicht klassisches adrenogenitales Syndrom, androgenproduzierende Nebennierenrinden- oder Ovarialtumoren

Einstufungsdiagnostik¹⁰

• Hypergonadotroper Hypogonadismus (FSH erhöht, Estradiol erniedrigt)
  • Turner-Syndrom (45 X0)
  • Sweyer-Syndrom (vollständige 46,XY Gonadendysgenesie)
  • partielle Deletion des X-Chromosoms
  • Gonadendysgenesie
  • Enzymdefekte, z. B. 17-OH-Hydroxylase-Mangel
  • Gonadotropinresistenz (z. B. Autoantikörper gegen Ovargewebe)
  • Schädigung von Ovarialgewebe durch Chemo- oder Strahlentherapie im Kindesalter
  • Galaktosämie
• Hypogonadotroper Hypogonadismus (FSH erniedrigt)
  • Pubertas tarda: verspätetes Einsetzen der Pubertät
  • Kallmann-Syndrom
  • Tumoren i. B. des Hypothalamus und Hypophyse, z. B. Kraniopharyngeom
  • Schädel-Hirn-Trauma
  • Anorexia nervosa u. a. Mangel- bzw. Fehlernährung
  • Leistungssport
  • psychischer Stress
• Disorders of Sex Development (DSD)
  • komplette Androgenresistenz
  • ovotestikuläre 46,XX-DSD
• Genitale Fehlbildungen
  • Uterus: Agenesie oder Anomalie z. B. Mayer-von-Rokitansky-Küster-Syndrom
  • Hymenalatresie
• Endokrinopathien
  • Hyperprolaktinämie (Prolaktinom, Mikroprolaktinom, Medikamente)
  • Hypothyreose
  • M. Cushing
  • adrenogenitales Syndrom
  • androgenproduzierende Nebennierenrinden- oder Ovarialtumoren
  • polyzystisches Ovar-Syndrom (PCO)

Abwendbar gefährliche Verläufe

• Zunächst immer prüfen, ob die Patientin schwanger ist, wenn die sekundären Geschlechtsmerkmale entwickelt sind.
• Essstörungen, Leistungssport oder Stress müssen als mögliche Ursachen in Erwägung gezogen werden.
• Die konstitutionelle Entwicklungsverzögerung ist eine Ausschlussdiagnose.⁶

ICPC-2

• Fehlende/spärliche Menstruation

ICD-10

• N91.0 Primäre Amenorrhö
• N91.2 Amenorrhö, nicht näher bezeichnet

Differenzialdiagnosen

Verspätetes Einsetzen der Pubertät

• Keine auffälligen Symptome oder klinischen Befunde
• Häufig positive Familienanamnese⁶
• Fehlendes Brustwachstum und offene Wachstumsfugen
• FSH niedrig, Prolaktin normal

Psychischer Stress

• Kann zu verspäteter Menarche führen.
• Es kommt zu einer ungenügenden pulsatilen Stimulation des Hypophysenvorderlappens durch GnRH, wodurch eine hypothalamischen Amenorrhö entsteht.³
  • Kann durch jegliche Form von physischem oder psychischem Stress entstehen (z. B. Essstörungen, Leistungssport, schwere Allgemeinerkrankungen)
  • Eine genetische Disposition liegt vor.

Körperliches Training

• Bei mehr als 15 Stunden/Woche besteht Gefahr der Amenorrhö.

Anorexia nervosa

• Siehe Artikel Anorexia nervosa (Magersucht).
• Niedriges Körpergewicht
• Verweigerung von kalorienreicher Nahrung, gestörte Körperwahrnehmung, Minderwertigkeitsgefühl, Hyperaktivität in Form von u. a. sehr hoher Trainingsintensität
• Stimmungsschwankungen, Zwangsstörungen, Angstzustände
• Amenorrhö meist bei einem Gewicht unter 50 kg
• Androgenisierung: Niedriger Östrogenspiegel führt zu einem relativen Androgenüberschuss, Rückbildung von Fett und Muskeln.
• FSH normal oder etwas zu niedrig, PRL normal, Östrogenspiegel ist niedrig.

Hypothyreose

• Siehe Artikel Hypothyreose.
• Charakteristisch sind Antriebslosigkeit, Kälteintoleranz, Muskelschmerzen, erhöhter Schlafbedarf, Gewichtszunahme (gewöhnlich mäßig), Verstopfung, Schwindel, Parästhesie, Haarausfall und undeutliche Stimme.
• Klinische Befunde können trockene und kalte Haut, trockenes Haar und Spliss, spröde und dünne Nägel, periorbitale Ödeme, Bradykardie, langsame Sehnenreflexe und psychomotorische Trägheit sein.
• Laboruntersuchungen zeigen erhöhte TSH- und niedrige FT4-Werte.

Prolaktinom

• Siehe Artikel Hypophysenerkrankungen und Hypophysentumoren.
• Ein Anstieg von Prolaktin (PRL) führt zu Störungen in der GnRH-Ausschüttung, was wiederum zu niedrigen FSH- und LH-Werten führt. Durch niedrige Gonadotropine verringert sich die Ovarialfunktion und damit auch die Produktion von Östradiol.
• Bei vielen Frauen ist Amenorrhö das einzige Symptom, aber es treten auch Galaktorrhö (30 %), verringerte Libido, Scheidentrockenheit und Osteoporose (im späten Stadium) auf.
• Bei Makroadenomen (>1 cm) können Störungen der anderen Hypophysenachsen, Beeinträchtigung benachbarter Strukturen (z. B. N. opticus) und damit neurologischen Symptome, wie Kopfschmerzen/Visusstörungen auftreten.¹¹
• Eine Schwangerschaft sollte ausgeschlossen werden. Bei einer Schwangerschaft vergrößert sich die Hypophyse um 100 %, und es können Symptome eines vorher asymptomatischen Tumors auftreten.
• Hormonuntersuchungen zeigen hohes PRL (> 4- bis 6-Fache der Norm)³, normales/niedriges FSH, LH und Östradiol.
  • DD (milde) Hyperprolaktinämie: Hypothyreose, Medikamente (z. B. Neuroleptika), Stimulation der Brustwarzen
• Medikamentöse Therapie mit Dopaminagonisten, vorzugsweise wird Cabergolin, alternativ Bromocriptin oder Quinagolid eingesetzt. Spricht der Tumor nicht auf die medikamentöse Behandlung an, ist ein chirurgischer Eingriff indiziert.¹¹

Gonadendysgenesie

• Angeborene Fehlentwicklung oder fehlenden Anlage der Gonaden
• Bei komplettem Funktionsausfall kommt es zu Stranggonaden
  und ein weiblicher Phänotyp mit Scheide und Uterus entwickelt sich. Allerdings bleibt die Brustentwicklung aus.
• Dies geschieht auch bei männlichem Karyogramm, da Testosteron zur Ausbildung der männlichen Geschlechtsorgane fehlt und kein testikuläres Anti-Müller-Hormon die Uterusentwicklung verhindert.³
• FSH ist hoch, PRL ist normal und der Östrogenspiegel ist niedrig.
• Turner-Syndrom?

Uterusagenesie oder -anomalie

• Eine Müller-Gang-Anomalie mit fehlender Vagina und fehlendem Uterus bei der Geburt oder ein rudimentär ausgebildeter Uterus sind die Ursache von 15 % der Fälle einer primären Amenorrhö.¹²
• Synonym: Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom (MRKH-Syndrom)
• Vermutlich liegt die Ursache in der embryonalen Aktivierung des Anti-Müller-Hormons, das eine Fehlbildung des weiblichen Genitaltrakts verursacht.^8,13
• Die Patientin kann unter zyklischen Bauchschmerzen leiden, wenn Endometriumgewebe in einem rudimentären Uterus vorhanden ist, und es kann zu Mittelschmerz und Brustempfindlichkeit kommen.
• Die sekundären Geschlechtsmerkmale sind normal entwickelt.
• Nierenfehlbildungen (40 %), skeletale Fehlbildungen (10–12 %) oder Störungen des Gehörs können mit dem MRKH-Syndrom assoziiert sein.⁶
• Die Erkrankung kann bei einer gynäkologischen Untersuchung oder über Ultraschall/MRT entdeckt werden.
• FSH und PRL sind normal.
• Um eine komplette Androgenresistenz (Karyotyp: 46,XY) auszuschließen, muss eine Karyotypbestimmung durchgeführt werden.⁹

Hymenalatresie oder vertikales Vaginalseptum

• Hymenalatresie: vollständiger Verschluss der Vaginalöffnung⁶
  • Ein vertikales Vaginalseptum kann auf verschiedenen Höhen in der Vagina liegen und kann im Rahmen eines Syndroms entdeckt werden.⁶
• McKusick-Kaufmann-Syndrom (Herzfehler, Vaginalsepten, Polydaktylie)
• Bardet-Biedel-Syndrom (Vaginalseptum, hypoplastischer Uterus, Retinitispigmentosa, Polydaktylie, mentale Retardierung, Nieren- und Herzfehlbildungen)
  • Beide Befunde führen zu monatlichen Bauchschmerzen, aber das Menstruationsblut kann nicht abfließen.¹⁴
  • Es kommt zu Hämatokolpos (Blut in der Vagina), Hämatometra (Blut im Uterus) und später Hämatosalpinx (Blut in den Eileitern) und Hämoperitoneum (Blut in der Bauchhöhle).
• Die sekundären Geschlechtsmerkmale sind normal entwickelt.
• Die chirurgische Resektion des Septums bzw. Exzision des Hymens sind Therapie der Wahl.⁶

Turner-Syndrom

• Siehe Artikel Turner-Syndrom.
• Diese Gonadendysgenesie tritt bei 1 von 2.500 neugeborenen Mädchen auf.¹⁵
• Das Syndrom kennzeichnet sich durch das Fehlen eines X-Chromosoms, der Karyotyp ist 45,X0; unvollständige Formen (Mosaik-Typus) können auftreten.
• Typische klinische Erscheinungsformen sind Kleinwuchs, kurzer Hals, hoher Gaumen, weiter Mamillenabstand, Cubitus valgus (unvollständig streckbarer Ellenbogen) und kurze Mittelhand- und Mittelfußknochen.
• Die Pubertät setzt spät ein, und sekundäre Geschlechtsmerkmale fehlen.
• Die Intelligenz ist normal.
• Die FSH- und LH-Werte sind hoch, der Östrogenspiegel ist niedrig.
• Durch die Karyotypbestimmung wird die Diagnose bestätigt.

Komplette Androgenresistenz

• Die Erkrankung tritt selten auf. Der Karyotyp ist 46,XY.
• Der Zustand wird auch Morris-Syndrom genannt.
• Es besteht eine komplette Androgenresistenz, da ein Androgenrezeptordefekt vorliegt.¹⁶
• Die Brüste sind entwickelt, aber der Warzenhof ist blass.
• Der Schambereich und die Achselhöhlen sind nicht behaart.
• Die Vagina ist aufgrund einer Aplasie im oberen Bereich verkürzt. Der Uterus fehlt.
• Die Hoden liegen intraabdominell oder in der Leiste.³

Kallmann-Syndrom

• Ist kennzeichnet durch Anosmie, Hypogonadismus und Östrogenausfall.¹⁷
• Es besteht ein hypogonadotroper Hypogonadismus aufgrund eines Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH)-Mangels durch Genmutation.

PCO-Syndrom

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.³
• Siehe Artikel Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS).
• Häufigste gynäkologisch-endokrinologische Störung (Prävalenz ca. 5–10 %, bei Frauen mit Oligo-/Amenorrhö 40 %)
• Patientinnen weisen einen Hirsutismus, Akne, biochemische Zeichen der Hyperandrogenämie (Testosteron erhöht, LH/FSH-Quotient > 2), eine Oligo-/Amenorrhö und sonografisch polyzystische Ovarien auf.
• In ca. 50 % der Fälle besteht zudem eine Adipositas sowie eine Insulinresistenz mit Hyperinsulinämie.
• Die Therapie beinhaltet meist antiandrogene Ovulationshemmer, bei Insulinstoffwechselstörungen und/oder Adipositas ist eine Behandlung mit Metformin zu erwägen (Off Lable Use).

Nichtklassisches adrenogenitales Syndrom (AGS)

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.³
• Gekennzeichnet durch primäre oder (meist) sekundäre Amenorrhö verbunden mit Hirsutismus und Akne
• Ursächlich sind milde Enzymdefekte der adrenalen Steroidbiosynthese.
• Testosteron ist erhöht.
• Beim klassische AGS kommt es zur Ausbildung intersexueller Genitale, diese Variante macht sich bereits bei der Geburt durch eine Nebennierenrindeninsuffizienz bemerkbar.

Anamnese

Besonders zu beachten

Menarche und Menstruationsverlauf

• Liegt primäre oder sekundäre Amenorrhö vor?
• Geschlechtsverkehr?

Sport und Ernährung

• Übermäßiges Training und Anorexia nervosa ausschließen.
• Psychische Symptome, Depressionen oder Angstzustände?

Geschlechtsreife

• Wann haben sich die Brüste entwickelt?
• Scham- und Achselbehaarung?

Bauchschmerzen?

• Leidet die Patientin unter Bauchschmerzen?
• Wenn ja, treten diese monatlich oder in unregelmäßigen Abständen auf?

Vererbung?

• Wann trat die Menarche bei den weiblichen Familienmitgliedern 1. Grades ein?
• Gendefekte in der Familie?

Frühere Zytostatika- oder Strahlentherapie

• ZNS
  • Kann zu hypothalamischer Amenorrhö führen.
• Becken
  • Kann zu prämaturer Ovarialinsuffizienz führen.

Andere Ursachen

• Fehlender Geruchssinn: Verdacht auf Kallmann-Syndrom
• Zyklische Bauchschmerzen und Spannungen in der Brust: Verdacht auf Obstruktion

Klinische Untersuchungen

In der Hausarztpraxis

• Keine unnötigen klinischen Untersuchungen bei jungen Mädchen bei der ersten Konsultation
  • Größe und Gewicht, BMI, Beurteilung der Größe über Wachstumskurven
  • Brustentwicklung und Schambehaarung beurteilen: Liegt eine konstitutionelle Entwicklungsverzögerung vor?
  • Evtl. einen Schwangerschaftstest durchführen.
• Auffällige Befunde
  • kurzer Hals, Minderwuchs, weiter Mamillenabstand: Verdacht auf Turner-Syndrom
• Gynäkologische Untersuchung
  • Bei regelmäßigen, monatlichen Bauchschmerzen sollte gynäkologisch untersucht werden.
  • Hymenalatresie oder vaginale Aplasie sind seltene Erkrankungen und werden in einer gynäkologischen Untersuchung festgestellt.
• Entwickelte Brust, aber keine Scham- und Achselbehaarung
  • Es könnte sich um eine Androgenresistenz handeln, d. h. die Patientin hat einen weiblichen Phänotyp, aber einen männlichen Karyotyp mit fehlendem Hodendeszensus.
  • Sind Hoden ausgebildet, sollen diese aufgrund des hohen Risikos einer malignen Transformation nach der Pubertät entfernt werden.¹⁴

Diagnostik bei Spezialist*innen

Gynäkologische Untersuchung

• Bei regelmäßigen, monatlichen Bauchschmerzen sollte gynäkologisch untersucht werden.
• Hymenalatresie oder vaginale Aplasie sind seltene Erkrankungen und werden in einer gynäkologischen Untersuchung festgestellt.

Labor

• Östradiol, FSH, LH, TSH, FT4, PRL, Testosteron
  • Hohe FSH-Werte sind Anzeichen einer fehlenden negativen Rückkopplung aufgrund einer Ovarialinsuffizienz.
  • Niedrige FSH-Werte sind Anzeichen einer Hypophysen- oder Hypothalamusinsuffizienz.
• Speziallabor: z. B. GnRH-Test zur Differenzierung von hypothalamischen und hypophysären Störungen bei hypogonadotropen Hypogonadismus³

Bildgebung

• Ultraschall
  • Sind die sekundären Geschlechtsmerkmale normal ausgebildet, soll eine Ultraschalluntersuchung des Uterus durchgeführt werden.
• Ggf. MRT
  • kleines Becken, Hypophyse
• Ggf. Röntgenaufnahmen der Knochen zur Knochenalterbestimmung
• Ggf. Urografie
• Operative Diagnostik
• Ggf. diagnostische Laparoskopie

Genetische Diagnostik

• Karyotypbestimmung (obligat bei hypergonadotroper primärer Amenorrhö)³

Diagnostik bei Fehlen von sekundären Geschlechtsmerkmalen

• Die Diagnose stützt sich auf Laboruntersuchungen und die Karyotypbestimmung.
• Hypogonadotroper Hypogonadismus (FSH und LH niedrig)
  • Die häufigste Ursache ist eine konstitutionelle Entwicklungsverzögerung.^12-13
    • Eine positive Familienanamnese stützt die Diagnose.
  • Eine konstitutionelle Ursache unterscheidet sich nicht von Ursachen im Zusammenhang mit einer Hypophysen- oder Hypothalamusinsuffizienz.¹⁸
  • Kallmann-Syndrom: gekennzeichnet durch Anosmie, Hypogonadismus und Östrogenausfall¹⁷
• Hypergonadotroper Hypogonadismus (FSH und LH erhöht)
  • Wird durch eine Gonadendysgenesie hervorgerufen.
  • Das Turner-Syndrom (Karyotyp 45,X0) ist die häufigste Form der Gonadendysgenesie bei Frauen.
    • Typische physische Befunde sind kurzer Hals, weiter Mamillenabstand und Kleinwuchs.
    • Der Mosaik-Typus tritt bei ca. 25 % der Patientinnen mit Turner-Syndrom auf.¹⁹
  • Andere seltene Ursachen für eine reine Gonadendysgenesie treten bei einem Karyotyp von 46,XY oder XX auf.⁸

Maßnahmen und Empfehlungen

Indikationen zur Überweisung

• Mädchen im Alter von 16 Jahren, die noch keine Menstruation haben, sollen an eine gynäkologische Praxis überwiesen werden.
• Eine Überweisung ist auch bei Verdacht auf Hymenalatresie oder vaginale Aplasie notwendig.

Empfehlungen

• Die Therapie einer primären Amenorrhö erfolgt in der gynäkologischen Praxis.
• Wenn möglich kausale Therapie durchführen.
• Ansonsten Therapie mittels hormoneller Therapie mit Östrogen und Gestagen wie bei der hormonellen Kontrazeption, nachdem andersweitig therapiebare Störungen und organische Ursachen ausgeschlossen wurden.¹⁰
• Im Falle der Hymenalatresie oder bei vaginalen Septen erfolgt die chirurgische Sanierung.

Komplikationen

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.³
• Infertilität
• Ausbleibende Pubertät
• Bei Amenorrhö mit Estrogenmangel: Osteopenie/Osteoporose, klimakterische Symptome und Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.
• Bei Amenorrhö mit erhaltener Östrogensekretion und jahrelangem Bestehen: Risiko der Endometriumhyperplasie

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Nichteintreten der Regelblutung (primäre Amenorrhö)

Illustrationen

Seitenansicht der inneren Genitalien

Palpation des Uterus