Allgemeine Informationen

Definition

• Insulinome gehören zu der heterogenen Gruppe der neuroendokrinen Tumoren (NET), die hauptsächlich in den Langerhans-Inselzellen des Pankreas ihren Ursprung haben.
• Häufigster neuroendokriner Pankreastumor: Ist meist gutartig (> 90 %)¹, meist solitär (90 %) und oft klein (< 2 cm).²
• Insulinome produzieren vor allem Insulin, aber auch andere gastrointestinale Hormone.
• Episoden mit Nüchternhypoglykämie oder postprandialer Hypoglykämie können vorkommen.³

Häufigkeit

• Die Inzidenz liegt bei ca. 1–3/1.000.000 Personen pro Jahr.⁴
• Insulinome sind die häufigste Ursache für eine Nüchternhypoglykämie.
• 90 % der Insulinome sind benigne.⁵
• Insulinome kommen etwas häufiger bei Frauen als bei Männern vor.⁵
• Das mediane Alter zum Diagnosezeitpunkt liegt bei 50 Jahren.⁵

Ätiologie und Pathogenese

• Allen Insulinomen ist gemein, dass sie Insulin mehr oder weniger unabhängig vom Serumglukosespiegel produzieren.
• Insulin
  • Wird aus dem inaktiven Vorläufer Proinsulin gebildet.
  • Bei einer Spaltung von Proinsulin bilden sich äquimolare Mengen Insulin und C-Peptid.
  • Bei gesunden Menschen macht das Proinsulin weniger als 20 % der gesamten Insulinmenge aus, die in den Blutkreislauf abgegeben wird.
• Sekretion
  • Die Insulinfreisetzung aus den Tumorzellen kann stabil sein oder stoßweise erfolgen, sodass der Glukosespiegel plötzlich schwankt.
  • Zusätzlich setzen die Insulinomzellen eine verhältnismäßig große Menge Proinsulin frei, sodass das Proinsulin 30–90 % des gesamten Insulins ausmacht.
• Risiko einer Hypoglykämie?
  • Personen mit normaler Insulinproduktion tolerieren eine verhältnismäßig ausgeprägte Hypoglykämie aufgrund der kompensatorischen Ketonproduktion.
  • Eine ungehemmte Insulinproduktion behindert die Ketonbildung. Patient*innen mit einem Insulinom zeigen daher schon bei einem subnormalen Glukosespiegel Symptome.
• Produktion anderer Hormone
  • Ebenso wie andere neuroendokrine Tumoren können einzelne Insulinome außer Insulin auch andere Hormone produzieren.
  • Am häufigsten sind Gastrin, ACTH, Glukagon, hCG und Somatostatin.
• Pathologie
  • Die allermeisten Insulinome sind benigne und ohne bekannte Ursache.
  • Sie scheinen vom duktalen/azinalen System im Pankreas zu entstehen.⁶
  • Ca. 10 % sind maligne.⁵
  • Die Dignität ist in der präoperativen Diagnostik schwierig und kann oft nur bei Lymphknoten- oder Fernmetastasen beurteilt werden.⁷
  • Die Schweregradeinteilung ist histologisch und immunhistochemisch zu stellen, nach Differenzierungsgrad Ki67-Index.⁴
  • Die malignen Tumoren sind normalerweise größer als die benignen.
  • In ca. 10 % der Fälle findet man multiple Insulinome im Pankreas.⁵
• Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN Typ 1)
  • MEN Typ 1 ist eine autosomale Erbkrankheit, die durch einen Defekt im Tumor-Supressor-Gen MEN1 auf dem Chromosom 11q13 verursacht wird.
  • Ca. 50 % der Patient*innen MEN Typ 1 entwickeln im Lauf des Lebens einen neuroendokrinen Tumor des Pankreas.⁷
• Weniger als 1 % der Insulinome sind ektopisch (am häufigsten in Magen, Duodenum, Meckel-Divertikel, Gallengängen und Omentum).

Disponierende Faktoren

• Erbliches Vorkommen von MEN Typ 1

ICPC-2

• T73 Neubild. endokrine unspez., andere

ICD-10

• D13.7 Endokriner Drüsenanteil des Pankreas inkl. Inselzelltumor/Insulinom

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Ein Verdacht auf diese Diagnose stellt sich meist aufgrund der Anamnese.
• Die endgültige Diagnose setzt aber voraus, dass in der gleichen Blutprobe eine Hypoglykämie, ein erhöhter Insulin- und C-Peptid-Spiegel nachgewiesen werden.

Differenzialdiagnosen

Differenzialdiagnosen bei Hypoglykämie

• Idiopathische postprandiale Hypoglykämie
• Missbrauch von Insulin oder Sulfonylharnstoffen
  • Ist nicht selten die Ursache bei Personen, bei denen Hypoglykämie festgestellt wird.
  • Eine exogene Insulinzufuhr wird festgestellt, wenn in der gleichen Probe ein hoher Insulinspiegel und ein supprimiertes Plasma-C-Peptid gemessen werden (C-Peptid/Insulin-Quotient < 1).
  • Der Missbrauch von Sulfonylharnstoffen lässt sich schwerer nachweisen, da in diesem Fall sowohl der Insulin- als auch der C-Peptid-Spiegel steigen.
• Psychomotorische Epilepsie
• Psychiatrische Erkrankungen
• Autoimmune Hypoglykämie
  • Ist eine sehr seltene Ursache.⁸
  • Kommt hauptsächlich bei Personen mit japanischer Abstammung vor.
  • Eine autoimmune Hypoglykämie kann schwere neuroglykopene Symptome verursachen.
  • Wenn diätetische Maßnahmen zur Hypoglykämievermeidung nicht ausreichen, kann eine immunsuppressive Behandlung oder die Gabe von Somatostatinanlagoga oder Dioxazid notwendig sein.⁸
• Andere Ursachen für Hypoglykämie können Lebererkrankungen, extrapankreatische Insulin-produzierende Tumoren und vereinzelte andere endokrine Erkrankungen sein.

Andere Pankreastumoren

• Bei 60–80 % der Tumoren der Inselzellen des Pankreas handelt es sich um Insulinome. Bei der Differenzialdiagnostik müssen auch andere endokrine Tumoren in Erwägung gezogen werden.
  • v. a. Gastrinome
  • selten: VIPome, Glukagonome und Somatostatinome⁷

Anamnese

• Alter
  • Das mediane Alter zum Diagnosezeitpunkt liegt bei 50 Jahren.⁵
  • Bei Insulinomen in jungem Alter (< 30 Jahre) muss an MEN Typ 1 gedacht werden.
• Hypoglykämie
  
  • Normalerweise entsteht eine Hypoglykämie mehrere Stunden nach der Mahlzeit (75 %). In einer retrospektiven Studie wurde jedoch festgestellt, dass ca. 20 % der Teilnehmer*innen sowohl nüchterne als auch postprandiale Symptome angaben. Bei 6 % lagen nur postprandiale Symptome vor.³
  • übliche Anfangssymptome 
  • Diplopie
  • Visustrübungen
  • Kopfschmerzen
  • Palpitationen
  • Schwäche
  • typische neuroglykopene Symptome 
    • kognitive Einschränkungen
    • Verhaltens- und Persönlichkeitsänderungen
    • psychomotorische Unruhe
    • Verwirrtheit, Desorientation, Amnesie, Bewusstseinsstörungen
    • Krampfanfall
    • Stupor⁵
• Die Hypoglykämie-Symptome treten in der Regel morgens am ausgeprägtesten auf.
• Faktoren, die die Symptome verschlimmern können, sind physische Aktivität, Alkohol, das Auslassen von Mahlzeiten, Gewichtsabnahme sowie eine Behandlung mit Sulfonylharnstoffen.
• Infolge der Hypoglykämie treten auch adrenerge und cholinerge Symptome auf.
  
  • adrenerge Symptome
    
    • Palpitationen
    • Tremor
    • Nervosität/Ängstlichkeit
  • cholinerge Symptome
    
    • Schwitzen
    • Hunger
    • Parästhesien⁵
• Epileptische Anfälle (meist generalisierte tonisch-klonische Anfälle) treten bei ca. 12 % der Fälle auf.
• Viele Patient*innen nehmen an Gewicht zu.
• Lokale Symptome aufgrund der Tumormassen kommen sehr selten vor.
• Liegen zusätzlich Menstruationsstörungen bzw. eine erektile Dysfunktion, eine Anamnese mit Nierensteinen oder erhöhtes Serumkalzium vor, besteht der Verdacht einer MEN Typ 1.

Klinische Untersuchung

• Das klassische Befundbild bei Insulinomen ist eine Triade aus:
  1. episodischer Hypoglykämie
  2. ZNS-Dysfunktion aufgrund einer Hypoglykämie (Verwirrtheit, Angstgefühle, Stupor, Krämpfe, Koma etc.)
  3. Besserung der zentralnervösen Symptome nach Glukosezufuhr.⁵

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Die Anamnese kann hinsichtlich der Differenzialdiagnosen viele Hinweise geben.
• Ggf. Nachweis eines erniedrigten Blutzuckerspiegels zum Zeitpunkt der Symptome

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Unter stationären Bedingungen wird ein standardisiertes Regime für den Nachweis von Insulinomen befolgt (Fastentest).
  • Einfachster und sicherster Test ist die Provokation einer Hypoglykämie durch den Fastentest stationär mit engmaschigen Blutzuckerkontrollen sowie Bestimmungen von Insulin und C-Peptid. Typisch für das Insulinom ist die fehlende physiologische Insulinsuppression bei Abfall des Blutzuckers im Hungerversuch.⁵

Standardisiertes Regime

• Durchführung stationär
• Während der Untersuchung werden Glukose, Insulin, C-Peptid und ggf. Proinsulin gemessen.
• Sechsstündige (erweiterte) Glukosebelastung
  • Die Glukosebelastung erfolgt nach den üblichen Richtlinien, wird aber von 2 auf 6 Stunden erweitert.
• 3-Tage-Fastentest
  • Glukose und Insulin werden nach einem festgelegten Schema und bei Hypoglykämie-Symptomen gemessen.
  • Die Diagnose gilt als wahrscheinlich, wenn in der gleichen Probe Hypoglykämie sowie ein erhöhter Insulin- und C-Peptid-Spiegel nachgewiesen werden.
  • Diagnosekriterien
    • Blutglukosewert < 50 mg/dl (2,8 mmol/l) mit Symptomen einer Hypoglykämie
    • Besserung der Symptome nach dem Essen
    • erhöhtes Plasmainsulin ≥ 6 μU/ml (≥ 36 pmol/l)
    • erhöhtes C-Peptid im Plasma (≥ 0,2 nmol/l)
    • erhöhter Proinsulin Wert (≥ 5 pmol/l)
    • Fehlen von Sulfonylharnstoff im Plasma⁹
  • Bei einer signifikanten Hypoglykämie wird der Test beendet, wenn die Blutproben entnommen wurden.
  • In den meisten Fällen ist ein Fasten über 2 Tage ausreichend, um die Diagnose zu erkennen.⁹
  • Ein negativer 3-Tage-Fastentest weist eine hohe Spezifität auf.
• Bei multiplen Insulinomen oder Symptomen anderer endokriner Erkrankungen Untersuchung auf MEN Typ 1. Ausschluss von:
  • Hyperprolaktinämie aufgrund eines Hypophysenadenoms
  • Hyperparathyreoidismus aufgrund einer Nebenschilddrüsen-Hyperplasie
  • Hypergastrinämie aufgrund eines Gastrinoms.

Lokalisationsdiagnostik

• Sollte nur erfolgen, nachdem die Diagnose biochemisch bestätigt wurde, da 80 % der Insulinome < 2 cm, 30 % < 1 cm sind und damit mittels CT oder Ultraschall schwer nachzuweisen sind.
• Der Zweck der bildgebenden Diagnostik bei einem Insulinom ist die Lokalisierung, nicht der Nachweis des Tumors.
• Bildgebende Verfahren
  
  • 3-Phasen-CT: Sensitivität 60–80 %
  • MRT: Sensitivität 85–90 %
  • endoskopischer Ultraschall: Sensitivität 75–90 %⁵
  • selektive pankreatische Arteriografie mit intraarterieller Injektion von Kalzium (stimuliert die Insulinsekretion in neoplastischen Zellen) sowie perkutane transhepatische Pankreasvenen-Katheterisierung mit Insulinmessung
    • Früher oft angewendet, ist das Verfahren mittlerweile den anderen unterlegen.⁵
  • nuklearmedizinische Verfahren: GLP1-Rezeptor-vermittelte Bildgebung mittels PET/CT
    • Insulinome exprimieren den GLP1-Rezeptor auf ihrer Oberfläche.
    • Sensitivität bis 95 % beschrieben¹⁰
  • Somatostatinrezeptor PET/CT
    • Maligne Isulinome exprimieren häufig nicht den GLP1-Rezeptor, aber den Somatostatinrezeptor Subtyp 2 (SST2).⁵
• Bei fehlendem Nachweis des Insulinoms durch bildgebende Verfahren bleibt die intraoperative Palpation des Pankreas, ggf. kombiniert mit intraoperativem Ultraschall.
  • Kombination beider Verfahren: Sensitivität 85–95 %⁵

Indikationen zur Überweisung

• Überweisung zu Fachärzt*in für Endokrinologie zur Untersuchung und Behandlung bei Verdacht auf Insulinom

Therapie

Therapieziele

• Ziel der Behandlung ist eine vollständige Heilung.
• Bei malignen Insulinomen mit Metastasen soll eine Symptomlinderung erreicht werden.
  • Die Vermeidung von Hypoglykämien ist das Hauptziel.⁴
• Eine adjuvante Therapie wird innerhalb von klinischen Studien empfohlen.¹

Allgemeines zur Therapie

• Bei benignen Insulinomen gilt eine Tumorresektion als kurative Behandlung.³
• Bei metastasierten malignen Insulinomen sollte die Entfernung des Primärtumors und ein Debulking der Fernmetastasen zur Verbesserung der Hypoglykämie-Symptomatik erwogen werden.¹
• Die Therapie sollte interdisziplinär in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.¹

Empfehlungen für Patient*innen

• Bis zum Operationstermin können kohlenhydratreiche Mahlzeiten in häufigen Intervallen (2–3 Stunden) die Hypoglykämie-Episoden dämpfen.
• Komplexe Kohlenhydrate sollten bevorzugt werden.⁵

Medikamentöse Therapie

• Angeraten ist eine symptomatische Behandlung mit Diazoxid oder dem Somatostatin-Analogon Octreotid, um hypoglykämische Episoden vor dem Operationstermin zu vermeiden oder um palliativ zu behandeln.^1,4
  • Bei der Gabe von Diazoxid sollte gleichzeitig Hydrochlorothiazid gegeben werden, um Ödeme und Hyperkaliämie zu vermeiden und die hyperglykämische Wirkung zu potenzieren.¹
• Bei metastasierten Insulinomen kommen infrage:
  • Chemotherapie
  • Targeted-Therapie mit Everolimus oder Sunitinib.^4-5

Operative Therapie

• Tumorresektion
  • Eine sorgfältige präoperative Überwachung des Glukosespiegels ist wichtig.
  • Üblicherweise wird präoperativ eine 10-prozentige Dextrose-Lösung verabreicht.
  • beim wahrscheinlich benignen Insulinom Enukleation oder limitierte Pankreasresektion¹
    • Ein laparoskopisches oder Roboter-assistiertes Vorgehen ist möglich.⁵
    • In Einzelfällen ist alternativ auch eine endoskopsiche ultraschallgesteuerte Radiofrequenzablation möglich.⁵
  • bei potenziell malignem Insulinom formale Pankreasteilresektion mit Lymphadenektomie¹
  • Der Einsatz von Ultraschall während der Operation erleichtert die Lokalisierung, vor allem weil ein Teil der Insulinome die gleiche Konsistenz wie normales Pankreasparenchym aufweist.
  • Bei besonderen Lokalisationen oder multiplen Tumoren kann es erforderlich sein, größere Teile des Pankreas zu entfernen oder eine vollständige Whipple-Operation durchzuführen.⁵
• Bei maligenen Insulinomen und vollständig resezierbarem Primärtumor oder nicht auffindbarem Primärtumor sollten resektable Metastasen entfernt werden.¹
• Ein Tumordebulking ist bei einem metastasierten Krankheitsbild zur Symptomkontrolle indiziert.¹
• Patient*innen mit MEN 1 leiden aufgrund des Hyperparathyreoidismus häufig an Hyperkalzämie. In diesen Fällen muss vor der Insulinomresektion eine Parathyreoidektomie durchgeführt werden.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Der Zeitraum vom Symptombeginn bis zum Diagnosezeitpunkt variiert von wenigen Wochen bis zu mehreren Jahrzehnten.
• Ca. 5 % der Patient*innen, die eine kurative Behandlung auf ein benignes Insulinom erhalten haben, entwickeln später ein Rezidiv.
  • Die Prognose ist bei einem Rezidiv nicht so günstig wie beim ersten Auftreten.

Komplikationen

• Unbehandelt können Insulinome zu schwerer Hypoglykämie und irreversiblen Hirnschäden führen.
• Durch kompensatorisches Essen kann Übergewicht/Adipositas entstehen.⁴
• Je nach Studie variieren postoperative Morbidität und Mortalität.
  • Lokale Komplikationen dominieren, u. a. Fistelbildung, Abszesse und Pankreatitis.
  • Wurde ein großer Teil des Pankreas entfernt, können die Patient*innen Diabetes mellitus entwickeln.

Prognose

• Die Einteilung der Tumoren nach TNM/UICC-Klassifikation bzw. nach der WHO-Klassifikation für NET des Pankreas nach dem Ki67-Index erlaubt eine Prognoseabschätzung.⁵
• Die Prognose ist sehr gut nach einer vollständigen Resektion des benignen Insulinoms.
• In einer Studie aus Finnland war die Lebenserwartung bei gutartigen Insulinomen nicht gegenüber der Normalbevölkerung gemindert, bei metastasierter Erkrankung betrug das mittlere Überleben 3,4 Jahre.¹¹

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Insulinom

Illustrationen

Gallenblase und Bauchspeicheldrüse

Quellen

Leitlinie

• Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS). Neuroendokrine Tumore. AWMF-Leitlinie Nr. 021-026. S2k, Stand 2018. www.awmf.org

Literatur

Autor*innen

• Franziska Jorda, Dr. med., Fachärztin für Viszeralchirurgie, Ärztin in Weiterbildung Allgemeinmedizin, Kaufbeuren
• Birgit Wengenmayer, Dr. med., Fachärztin für Allgemeinmedizin, Freiburg
• Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).