Allgemeine Informationen

Definition

• Ein Hyperparathyreoidismus (HPT) beruht auf einer chronischen Übersekretion von Parathormon (PTH).¹
  • primär als Folge einer autonomen Überproduktion von PTH
  • sekundär als Folge einer mit Hypokalzämie einhergehenden Grunderkrankung (v. a. chronische Niereninsuffizienz)
    • Bei irreversibler Überstimulation im Rahmen eines sekundären HPT spricht man von tertiärem HPT.

Häufigkeit

Primärer Hyperparathyreoidismus (pHPT)

• Dritthäufigste endokrinologische Erkrankung nach Diabetes mellitus und Schilddrüsenerkrankungen²
• Häufiger als das kolorektale Karzinom³
• Die Erkrankung ist wahrscheinlich unterdiagnostiziert.⁴
  • Inzidenz asymptomatischer Erkrankungen nicht genau bekannt⁵
• Prävalenz
• Prävalenz ca. 1–3/1.000 Personen⁵
• jährliche Inzidenz 25–40/100.000 Personen²
• Geschlecht
  • Frauen zu Männern ca. 3:1²
  • in jüngerem Alter gleichmäßig auf die Geschlechter verteilt⁵
• Alter
  • steigende Inzidenz bei über 50-Jährigen²
  • bei Kindern selten²
• Genetik
  • Bei jungen Patient*innen/Kindern ist pHPT selten und verdächtig auf multiple endokrine Neoplasie (MEN 1, MEN 2a).²

Sekundärer Hyperparathyreoidismus (sPHT)

• Die Häufigkeit des sHPT wird vor allem durch die Epidemiologie der chronischen Niereninsuffizienz bestimmt.⁶
• Kann sich bereits im Stadium G2 manifestieren.⁷
• in Stadien G3–4 Prävalenz des sHPT 40–82 %⁷
• Tritt nahezu bei allen Patient*innen mit terminaler Niereninsuffizienz in unterschiedlicher Ausprägung auf.⁸

Ätiologie und Pathogenese

Primärer Hyperparathyreoidosmus

• Überwiegend (> 80 %) durch singuläres Adenom der Nebenschilddrüse verursacht⁹
  • in ca. 2 % der Fälle durch multiple Adenome⁶
• Adenome sind häufiger in den unteren Drüsen lokalisiert.¹⁰
  • auch ektopes Auftreten möglich (Mediastinum, Thymus, Schilddrüse, hinter Pharynx/Ösophagus)^10-11
• In 5–20 % der Fälle besteht eine Hyperplasie aller 4 Nebenschilddrüsen.⁶
• Hyperplasie aller Nebenschilddrüsen gehäuft bei hereditären Formen mit familiärer Häufung^3,9
• Hereditäre Formen werden autosomal-dominat vererbt.¹⁰
  • multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ 1 und 2a
    • MEN Typ I: Nebenschilddrüsenhyperplasie, enteropankreatische Tumoren, Hypophysentumoren
    • MEN Typ 2a: Nebenschilddrüsenhyperplasie, Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom
  • familiär isolierter HPT
  • neonataler schwerer HPT
  • familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH)
• < 1 % der Fälle durch Karzinom der Nebenschilddrüse³ 
• Anstieg des Parathormons bewirkt⁶
  • Hyperkalzämie durch:
    • Stimulation des Knochenremodelings (Osteolyse > Osteosynthese)
    • erhöhte gastrointestinale Kalziumresorption
    • erhöhte renal-tubuläre Kalziumreabsorption (bei dennoch erhöhter Kalziurie).
  • Hypophosphatämie durch erhöhte Phosphatausscheidung im Urin
  • hyperchlorämische Azidose durch erhöhte Bikarbonatausscheidung im Urin
• Die Erkrankung ist in 80 % der Fälle asymptomatisch.⁶
• Langsame Entwicklung der Erkrankung, nach 15 Jahre Beobachtung primär asymptomatischer Patient*innen Symptomentwicklung nur bei 1/3⁶
• Klassische Symptomtrias „Stein-, Bein- und Magenpein“ (durch Nephrolithiasis, Osteitis fibrosa cystica sowie Dyspepsie/Ulcus ventriculi) heute selten⁹
• Heutzutage klinische Manifestationen vor allem mit unspezifischen Symptomen sowie an Nieren und Knochen^2-3,6,9
• Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Reizbarkeit
• kognitive Störungen (Gedächtnis, Konzentration)
• Ängstlichkeit, Depression
• Nephrolithiasis (ca. 20%)
• Nephrokalzinose (selten)
• Polyurie/Polydipsie
• Knochenschmerzen
• Osteoporose, erhöhtes Frakturrisiko
• Myalgien
• Übelkeit/Erbrechen, Dyspepsie
• Pankreatitis
• selten hyperkalzämische Krise

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

• Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus (HPT) tritt vor allem als Folge einer chronischen Niereninsuffizienz auf.¹²
• Bereits im Frühstadium der chronischen Niereninsuffizienz kommt es durch Anstieg des Serumphosphats zu einer vermehrten Produktion von Fibroblasten-Faktor-23 (FGF-23) in den Osteozyten.⁷
• FGF-23 hemmt die Phosphatrückresorption und reduziert den Spiegel von Calcitriol (1,25-Dihydroxy-Vitamin D3).⁷
• Der FGF-23-induzierte Mangel an Calcitriol bewirkt eine Hypokalzämie.⁷
• Durch Hypokalzämie Stimulation der Nebenschilddrüse mit Bildung und Ausschüttung von Parathormon⁷
• Die chronische Einwirkung der Elektrolytimbalance führt zur Hyperplasie des Nebenschilddrüsengewebes, evtl. mit nodulärer Transformation.^7,13
  • Bei langfristiger Überstimulation kann eine autonome Hormonproduktion durch die Nebenschilddrüsen resultieren (tertiärer Hyperparathyreoidismus).¹³
• Durch die HPT-induzierte Stoffwechselstörung entsteht eine CKD-MBD (Chronic Kidney Disease – Mineral Bone Disease) mit:⁷
  • Osteodystrophie (4 Typen: Osteitis fibrosa, Osteomalazie, adyname Osteopathie, gemischte Form)
    • klinische Manifestationen der renalen Osteodystrophie:
      • Knochenschmerzen
      • Knochendeformierung
      • Frakturen.
  • Verkalkungen von Gefäßen und Herzklappen
    • erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität 
  • Weichteilverkalkungen (seltener).

Prädisponierende Faktoren

• Primärer Hyperparathyreoidismus
  • frühere Strahlenexposition⁵
  • Lithiumtherapie¹⁴
• Sekundärer Hyperparathyreoidismus
  • chronische Niereninsuffizienz
  • Vitamin-D-Mangel

ICPC-2

• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E21 Hyperparathyreoidismus und sonstige Krankheiten der Nebenschilddrüse
  • E21.0 Primärer Hyperparathyreoidismus
  • E21.1 Sekundärer Hyperparathyreoidismus, anderenorts nicht klassifiziert
  • E21.2 Sonstiger Hyperparathyreoidismus
  • E21.3 Hyperparathyreoidismus, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

Primärer Hyperparathyreoidismus

• Laborchemische Konstellation³
  • Hyperkalzämie
  • Parathormon erhöht oder hochnormal
• Selten pHPT-ähnliche Laborkonstellation durch Thiaziddiuretika, Lithium oder Vitamin-D-Intoxikation (ggf. Absetzen mit Normalisierung in 2–3 Monaten)²

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

• Laborchemische Konstellation¹⁵
  • Parathormon erhöht
  • Hypokalzämie
  • bei chronischer Niereninsuffizienz: Kreatinin erhöht, 25-OH-Vit-D₃ normal bis erniedrigt
    
  • bei Vit-D₃-Mangel: Kreatinin normal, 25-OH-Vit-D₃ stark erniedrigt

Anamnese

Primärer Hyperparathyreoidismus

• Meist zufällige Entdeckung einer Hyperkalzämie im Rahmen einer hausärztlichen Routinekontrolle^5,16
• Patient*innen häufig asymptomatisch oder oligosymptomatisch mit unspezifischen neuromuskulären und neurokognitiven Beschwerden wie Myalgien, Müdigkeit, Antriebslosigkeit¹⁵
• Heutzutage am häufigsten renale Manifestation eines pHPT (Nephrolithiasis in ca. 20–30 %)^6,15
• Ausgeprägtere Symptome einer Hyperkalzämie sind heutzutage dementsprechend seltener anzutreffen.
• Evtl. positive Familienanamnese (multiple endokrine Neoplasie, MEN)
• Mögliche Symptome bei Hyperkalzämie¹⁶
  • renal: Nierenkolik, Polyurie, Polydipsie
  • muskuloskelettal: Knochenschmerzen, Frakturen, Arthralgien, Myalgien
  • gastrointestinal: Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation
  • neurologisch: Vergesslichkeit, Konzentrationsstörung, Verwirrtheit, Fatigue, Ängstlichkeit, Depression
  • kardiovaskulär: Hypertonie, Angina, Dyspnoe, Palpitationen, Synkope
  • kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Schweregrad der Symptome und den laborchemischen Veränderungen¹⁷

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

• Vor allem Anamnese und Symptome von:
  • chronischer Niereninsuffizienz und/oder
  • Vitamin-D-Mangel.

Klinische Untersuchung

• Haut 
  • Blässe (bei renaler Anämie)
  • Weichteileinlagerungen
• Herz und Kreislauf
  • Hypertonie, Zeichen einer kardiovaskulären Erkrankung
• Abdomen
  • Hinweise für akute Pankreatitis
• Muskuloskelettal
  • Knochendeformitäten, Muskelschwäche
• Neurologie 
  • kognitive Defizite

Labordiagnostik 

Primärer Hyperparathyreoidismus

• Als Labordiagnostik beim pHPT sind empfohlen:^5-6,18
  • Parathormon
  • Kalzium
  • Phosphat 
  • Kreatinin
  • AP
  • 25-Hydroxy-Vitamin D3 
  • 24-Stunden-Sammelurin (Kalziumausscheidung)

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

• Empfehlungen gemäß KDIGO-Leitlinien^7,19
  • CKD G3a–G3b: Ca, Phosphat, PTH alle 6-12 Monate
  • CKD G4: Ca, Phosphat alle 3,6 Monate, PTH alle 12 Monate
  • CKD G5: Ca, Phosphat all 1–3 Monate, PTH alle 3–6 Monate
  • ab CKD4 AP alle 12 Monate (bei erhöhtem PTH auch häufiger)
• Unter Therapie evtl. Verkürzung der Intervalle zur Beurteilung der Wirkung^7,19
• Ab CKD-G3a-Messung von 25-Hydroxy-Vitamin-D₃, Wiederholung ggf. nach therapeutischer Intervention^7,19

Diagnostik bei Spezialist*innen

Primärer Hyperparathyreoidismus

Lokalisation von Nebenschilddrüsenadenomen

• Eine Lokalisationsdiagnostik muss nur erfolgen, wenn bereits eine OP-Indikation gestellt wurde, die Diagnose HPT erfolgt laborchemisch.⁵
  • Eine Mehrdrüsenhyperplasie wird mit den bildgebenden Verfahren nicht zuverlässig erkannt.³
• Sonografie
  • Bildgebung der Wahl zur Lokalisation von Nebenschilddrüsenadenomen (Sensitivität > 70 %)³
  • auch zur Beurteilung der Schilddrüse⁹
• Tc-99m-MIBI-Szintigrafie
  • Erhöht die Sensitivität ergänzend zur Sonografie.²⁰
  • Nachweis von 60–70 % der Nebenschilddrüsenadenome³
• CT und MRT
  • Sensitivität niedriger als bei Sonografie und Szintigrafie³ 
• PET
  • Alternative, wenn mit anderen Verfahren keine Lokalisation möglich³
• Selektive Venenblutentnahme
  • invasives Verfahren zur Lokalisation durch PTH-Konzentrationsmessungen³
  • früher häufig durchgeführt, inzwischen im Vergleich zu den nichtinvasiven Verfahren von geringerer Bedeutung

Bildgebung (Sonografie/CT) Niere/ableitende Harnwege

• Nachweis von Nierensteinen, Nephrokalzinose

Knochendichtemessung

• Nach Diagnose eines pHPT sollte standardmäßig eine Knochendichtemessung erfolgen von LWS, Femur und distalem Radius.⁵

Genetische Beratung

• Empfohlen für Patient*innen < 40 Jahre mit MEN²¹

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Lokalisationsdiagnostik der Nebenschilddrüsen

• Entsprechend Bildgebung beim primären Hyperparathyreoidismus

Knochendichtemessung

• In den Stadien CKD G3a–G5D mit Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts und oder Risikofaktoren für Osteoporose sollte eine Knochendichtemessung zur Einschätzung des Frakturrisikos durchgeführt werden.¹⁹

Indikationen zur Überweisung

• Bei V. a. primären oder sekundären Hyperparathyreoidismus

Checkliste zur Überweisung

Therapie

Therapieziele

• Primärer Hyperparathyreoidismus
  • Erfolgreiche Behandlung der Hyperkalzämie, Vermeiden von Komplikationen wie Nierensteinen, Osteoporose²
• Sekundärer Hyperparathyreoidismus
  • Minimierung von pathologischem Knochenumbau sowie extraskelettaler Verkalkungen und der damit verbundenen Morbidität/Mortalität⁷

Allgemeines zu Therapie

• Behandlungsoptionen sind je nach Art des HPT und individueller Situation:
  • Operation (Parathyreoidektomie)
  • medikamentöse Behandlung
  • abwartendes Vorgehen mit Monitoring.

Spezielle Therapie beim primären Hyperparathyreoidismus

Symptomatischer pHPT

• Die Parathyreoidektomie ist bei allen Patient*innen mit symptomatischem pHPT indiziert und Behandlung der Wahl.^21-22
  • Neben der klassischen Operation stehen auch minimalinvasive Verfahren zur Verfügung.^23-24
  • In ausgewählten Fällen kann eine Radiofrequenzablation erwogen werden.²⁵
  • postoperativ Supplementation z. B. mit 1.000 mg Kalzium und 1.000 IE Vitamin D über 12 Monate sinnvoll (Vorbeugung „Hungry Bone Disease")⁵
• Diätetische Einschränkung der Kalziumzufuhr führt nicht zu einer Senkung des Serumkalziumspiegels.³
• Biphosphonate senken den Kalziumspiegel nur vorübergehend, der Effekt geht nach einigen Monaten wieder verloren.³
• Calcimimetika (Cinacalcet) mit PTH-senkender Wirkung Option nur in nicht-operablen Ausnahmesituationen, z. B. im Rahmen eines Nebenschilddrüsenkarzinoms²
  • Cinacalcet hat keine Auswirkungen auf die Knochendichte.⁶

Asymptomatischer pPHT

• Die Operationsindikation bei vermeintlich asymptomatischen Patient*innen wird kontrovers diskutiert.³
• Gemäß aktueller Empfehlungen ergibt sich eine Operationsindikation, wenn eines der folgenden Kriterien beim asymptomatischen pHPT erfüllt ist:^3,18,26
• Alter < 50 Jahre
• Kalzium: Kalzium i. S. > 0,25 mmol/l über dem oberen Normwert oder Kalzium i. U. >10 mmol/d 
• Niere: eGFR < 60 ml/min oder Nachweis in der Bildgebung von Nephrolithiasis oder Nephrokalzinose
• Knochen: Osteoporose mit T-Score von < –2,5 oder Wirbelfraktur
• Jährliches Monitoring kann erwogen werden bei Patient*innen, die die Kriterien für OP nicht erfüllen oder keine OP wünschen.^3,26
  • Laborkontrolle
  • Knochendichtemessung alle 1–2 Jahre
  • Bildgebung der Nieren
• Bei konservativer Therapie sollte geachtet werden auf:
  • gute Hydrierung (2,5–3 l/d)
  • ausreichende Kalziumaufnahme von 800–1.000 mg/d (keine Beschränkung der Aufnahme von Nahrungskalzium)
    • Unbeschränkte Kalziumaufnahme verschlechtert Hyperkalzämie nicht, Kalziummangel hingegen kann zum PTH-Anstieg führen.
  • Ausgleich eines Vitamin-D-Mangels 

Spezielle Therapie beim sekundären Hyperparathyreoidismus

• Das Ziel einer Senkung des PTH-Spiegels bei gleichzeitiger Kontrolle der Serumspiegel von Kalzium und Phosphat ist schwierig zu erreichen.¹²
• Es gibt keinen allgemeinen internationalen Konsens zwischen Nephrolog*innen und Endokrinolog*innen in der Behandlung des sHPT.¹³
• Komponenten der konservativen Behandlung umfassen:^7,12-13
  • zur Reduktion des PTH-Spiegels
    • Vitamin-D-Präparate
    • Calcimimetika
  • zur Phosphatreduktion
    • Diät
    • Phosphatbinder.
• Parathyreoidektomie ist Option bei:⁷
  • schwerem, medikamentös nicht beherrschbarem sHPT
  • vor Nierentransplantation
    • Bei Behandlung eines sHPT mittels Parathyreoidektomie wird nach NTX signifikant weniger tertiärer HPT beobachtet.²⁷

KDIGO-Guidelines

• Gemäß KDIGO-Guidelines sollten Therapieentscheidungen nicht von laborchemischen Einzelmessungen, sondern von Labortrends unter Berücksichtigung aller Befunde zum Knochen- und Mineralhaushalt getroffen werden.^7,19
• In den KDIGO-Guidelines wird in den Stadien G3a-G5D der chronischen Niereninsuffizienz u. a. Folgendes empfohlen:^7,19
• Der optimale PTH-Bereich ist nicht bekannt, bei anhaltend erhöhten/steigenden Werten sollten modifizierbare Faktoren evaluiert werden:
  • Hyperphosphatämie
  • hohe Phosphatzufuhr
  • Hypokalzämie
  • Vitamin-D-Mangel.
• Erhöhte Phosphatwerte sollten diätetisch oder in Kombination mit Phosphatbindern in Richtung Normalbereich abgesenkt werden (bzw. ggf. per Dialyse).
• Eine Hyperkalzämie sollte vermieden werden.
• Ein Vitamin-D-Mangel sollte entsprechen den Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung korrigiert werden.
• Im Stadium G5D (Dialyse) sollte der PTH-Wert zwischen dem 2- und 9-Fachen des oberen Normbereichs gehalten werden.
• Im Stadium G5D mit Notwendigkeit einer PTH-senkenden Therapie sollten Calcimimetika, Calcitriol oder aktive Vitamin-D-Analoga verabreicht werden (Calcimimetika p. o./i. v. aktivieren den Calcium-Sensing-Receptor mit resultierender Senkung des PTH-Spiegels).
• Parathyreoidektomie bei Patient*innen mit schwerem HPT, die nicht auf medikamentöse Therapie ansprechen.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Nieren und Harnwege
  • Nierensteine
  • Nephrokalzinose
• Bewegungsapparat
  • Osteoporose
  • Osteodystrophie
  • Frakturen
• Herz und Gefäße
  • Atherosklerose
  • Herzklappenverkalkungen
• Magen und Darm
  • peptische Ulzera
  • Pankreatitis
• Haut und Weichteile
  • Kalzifikationen
• ZNS
  • kognitive Störungen
  • Depression, Angsterkrankung
• Hyperkalzämische Krise

Verlauf und Prognose

Primärer Hyperparathyreoidismus

• Bis zu 3/4 der Patient*innen mit asymptomatischem HPT bleiben auch im weiteren Verlauf über Jahre ohne schwere Symptome.⁹
  • Jüngeres Alter und Eintritt in die Menopause sind Risikofaktoren für eine Progredienz des pHPT.⁹
• Nach 5–10 Jahren kommt es allerdings zu einem signifikanten Rückgang der Knochendichte, die Knochengesundheit ist daher ein wichtiger Verlaufsparameter.⁵
• Möglicherweise günstige Wirkung einer Operation auch bei vermeintlich asymptomatischen Patient*innen auf die Lebensqualität^3,5
• Heilungsraten bei sporadischem pHPT nach erfolgreicher Parathyreoidektomie 95–99 %²¹
• Nach erfolgreicher OP meist deutlicher Anstieg der Knochendichte in den ersten 1–2 Jahren²
• Signifikante Abnahme des Risikos für Nierensteine nach OP, allerdings im Vergleich zur Normalbevölkerung noch etwas erhöht²⁶

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

• Verlauf und Prognose werden im Wesentlichen durch die Grunderkrankung, also zumeist die chronische Niereninsuffizienz, bestimmt.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Hyperparathyreoidismus

Illustrationen

Einlagerung von Kalziumpräzipitaten in der Haut (Kalzinose) bei Hyperkalzämie

Die 4 Glandulae parathyroideae befinden sich auf der Rückseite der Schilddrüse.