Allgemeine Informationen

Definition

• Phäochromozytome sind chromaffine Tumoren des sympathischen Nervensystems, die durch Katecholaminexzess symptomatisch werden und adrenal (85–90 %) oder extraadrenal (10–15 %) liegen können.^1-4
  • Terminologie uneinheitlich, gemäß WHO werden nur die adrenalen chromaffinen Tumoren als Phäochromozytome bezeichnet, die extraadrenalen als Paragangliome.⁵

Herkunft des Begriffs

• Der Begriff „Phäochromozytom“ wurde geprägt durch den Berliner Pathologen Ludwig Pick (1868–1944) aufgrund der dunkelbraunen Zellfärbung bei Kontakt mit Chromsalzen.⁶

Häufigkeit

• Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung 0,05–0,13 %, ein Teil der Tumoren bleibt während des Lebens undiagnostiziert.^7-10
• Jährliche Inzidenz ca. 2–8 Fälle pro 1 Mio. Einwohner¹¹
  • Hauptinzidenz im 4.–5. Lebensjahrzehnt¹
• In ca. 1/3 der Fälle Zufallsdiagnose als „Inzidentalom“ der Nebenniere bei abdominellem CT oder OP¹² 
  • Nur ein kleinerer Teil (ca. 4 %) der im CT nachgewiesenen Nebennierentumoren sind Phäochromozytome.¹³
• Anteil von ca. 0,1–0,6 % bei den Patienten mit arterieller Hypertonie^14-15
• Anteil von ca. 1,7–5 % bei Patienten mit endokriner arterieller Hypertonie¹⁴
• Frauen:Männer ca. 1:1¹⁶
• Ca. 90 % benigne und ca. 10 % maligne¹²

Ätiologie und Pathogenese

Physiologie

• Präganglionäre Fasern aus dem Grenzstrang verlaufen ohne Umschaltung bis zum Nebennierenmark, die chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks entsprechen somit postganglionären Fasern.¹²
• Aus Tyrosin werden die Katecholamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin hergestellt.
• Freisetzung der Katecholamine erfolgt über sympathische Aktivierung
• Wirkungen der Katecholamine sind u. a.:
• Blutdruckerhöhung (Vasokonstriktion, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems)
• Pulsanstieg
• Bronchialerweiterung
• Verminderung der Darmmotilität und -sekretion
• Erhöhung der Spiegel von Glukose und freien Fettsäuren.

Ätiologie

• Die Mehrzahl der Phäochromozytome tritt sporadisch auf.⁶
  • Auch bei einem Teil klinisch sporadischer Fälle konnten verschiedene Keimbahnmutationen nachgewiesen werden, die mit unterschiedlichen klinischen Ausprägungen verbunden sind.^17-18
• In ca. 25–30 % der Fälle tritt ein Phäochromozytom im Rahmen von erblichen Syndromerkrankungen auf.^11,19
• Familiäres Auftreten v. a. bei:⁵
  • multipler endokriner Neoplasie Typ 2 (MEN2)
  • Von-Hippel-Lindau-Syndrom
  • Neurofibromatose Typ 1
  • familiäre Paragangliom-Syndrome
  • familiäre Phäochromozytom-Syndrome.
• Im Vergleich zu sporadischen weisen hereditäre, syndromassoziierte Phäochromozytome einige Unterschiede auf:⁵
  • Patienten bei Erst­manifestation ca. 15 Jah­re jünger
  • häufiger extrarenale und/oder multifokale Lokalisation
  • höheres Risiko einer malignen Entartung

Pathophysiologie

• Beschwerden entstehen durch die abnorme Überproduktion und Freisetzung von Katecholaminen.¹¹
• Auslösung einer Katecholaminausschüttung z. B. durch:¹²
  • veränderten Blutfluss (körperliche Aktivität)
  • physikalische Stimuli (z. B. Trauma, chirurgische Manipulation).
• Erhöhte Katecholaminwirkung durch Gabe oder Absetzen von Medikamenten, z. B.:
  • Therapie mit trizyklischen Antidepressiva, SSRI, SNRI¹⁴ 
  • Absetzen von Medikamenten wie Betablocker, Clonidin.¹²

Malignität

• Ca. 90 % der Phäochromozytome sind benigne und etwa 10 % maligne.¹²
• Die Feststellung einer Malignität bei Phäochromozytomen ist allerdings sehr schwierig und histologisch bisher nicht sicher möglich.¹
• Definitionsgemäß liegt Malignität beim Nachweis von Metastasen vor.²⁰

Prädisponierende Faktoren

• Erbliche Syndromerkrankungen (s. o.)

ICPC-2

• T73 Neubild. endokrine unspez., andere

ICD-10

• D35.0 Gutartige Neubildung der Nebenniere
• E27.5 Nebennierenmarküberfunktion
• C74 Bösartige Neubildung der Nebenniere
  • C74.1 Bösartige Neubildung des Nebennierenmarks 

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose eines symptomatischen Phäochromozytoms beruht auf 3 Kriterien:
  1. der klinischen Symptomatik
  2. dem Nachweis eines Hormonüberschusses
  3. der Bildgebung mit Lokalisation des Tumors.

Differenzialdiagnosen

• Essenzielle Hypertonie
• Endokrine Differenzialdiagnosen
  • Hyperthyreose
  • neuroendokriner Tumor
  • Hypoglykämie
  • medulläres Schilddrüsenkarzinom
  • menopausale Symptome
• Kardiovaskuläre Differenzialdiagnosen
  • Herzinsuffizienz
  • Arrhythmien
  • ischämische Herzkrankheit
  • Baroreflexversagen
• Neurologische Differenzialdiagnosen
  • Migräne
  • Schlaganfall
  • dienzephale Epilepsie
  • Meningeom
  • posturales orthostatisches Tachykardiesyndrom
• Sonstiges
  • Porphyrie
  • Mastozytose
  • Panikstörungen oder Angst
  • Medikamente
  • Substanzmissbrauch

Anamnese

• Symptomatik von Patienten mit Phäochromozytom sehr variabel²¹ 
• Klassische Trias aus Palpitationen, Kopfschmerzen und Schwitzen nur bei 15–24 %¹
• Mögliche Symptome¹¹
  • Bluthochdruck: 80–100 %
    • 40–50 % dauerhaft, 40–50 % anfallsartig
  • Kopfschmerzen: 70–90 %
  • Schweißausbrüche: 65–70 %
  • Palpitationen: 65–70 %
  • Wärmeunverträglichkeit: 40–70 %
  • Zittern: 40–50 %
  • Blässe: 40–45 %
  • Gewichtsabnahme: 35–40 %
  • Nervosität, Angstzustände, Panikattacken: 35–40 %
  • Angina pectoris: 20–50 %
• Bei anfallsartigem Auftreten kann die Häufigkeit zwischen mehrfach täglich oder auch nur einmal monatlich variieren, die Dauer liegt zwischen Sekunden und Stunden.²²
• Mit Wachstum des Tumors üblicherweise Zunahme von Frequenz und Dauer der Anfälle²²
• Genetische Syndrome in der Familie bekannt? (multiple endokrine Neoplasie Typ 2, Von-Hippel-Lindau-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1, familiäres Paragangliomsyndrom, familiäres Phäochromozytomsyndrom)
• Knochenschmerzen? (bei Metastasierung, die am häufigsten ins Skelettsystem erfolgt)²

Klinische Untersuchung

• Blutdruck
  • Arterielle Hypertonie?
• Rhythmus
  • Sinustachykardie?
  • Arrhythmien?
• Haut
  • Blässe? Schwitzen?
• Gewicht
  • Gewichtsverlust
• Neurologie
  • Tremor?
• Hinweise für erbliche Syndrome (z. B. Neurofibrome und Café-au-lait-Flecken bei Neurofibromatose, marfanoider Habitus bei MEN2B)?⁵

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

EKG 

• Sinustachykardie?
• Arrhythmien?
• Hinweise für LV-Hypertrophie? (siehe auch Checkliste EKG)

Rö-Thorax

• Bei klinischem V. a. auf pulmonale Stauung

Sonografie

• Darstellung eines Nebennierentumors, evtl. auch als Zufallsbefund (Inzidentalom)
• Bei Nebenniereninzidentalomen > 1 cm sollte unabhängig von einer klinischen Symptomatik eine weitere Abklärung hinsichtlich Hormonstörung oder Malignom erfolgen.²³

Allgemeines Labor

• BZ, HbA1c
  • 30-40% der Patienten mit Phäochromozytom weisen einen Diabetes mellitus auf.^14,24
  • Bei jungen Patienten mit Hypertonie und normalem Körpergewicht ist der Nachweis eines Diabetes mellitus ein möglicher Hinweis für ein Phäochromozytom.²⁴

Diagnostik beim Spezialisten

Labordiagnostik auf Phäochromozytom 

• Die spezifische Labordiagnostik auf Phäochromozytom erfolgt durch quantitative Messung von Katecholaminmetaboliten.^25-26
• Stufenweises Vorgehen zum laborchemischen Nachweis/Ausschluss eines Phäochromozytoms:¹⁴
  1. Screeninguntersuchung auf freie Metanephrine im Plasma (alternativ fraktionierte Metanephrine im 24-Stunden-Urin):
     • Bei Erhöhung > 2-facher oberer Normwert ist das Phäochromozytom nachgewiesen.
  2. Bei grenzwertiger Erhöhung der Metanephrine (1- bis 2-facher oberer Normwert) nochmalige Bestimmung unter standardisierten Bedingungen, ggf. hierzu an Spezialisten überweisen.
     • > 30 min Rückenlage vor Blutentnahme (Blutentnahme ebenfalls in Rückenlage)
     • Absetzen von Medikamenten, die die Metanephrinspiegel beeinflussen (Betablocker, Sympathomimetika, Paracetamol, trizyklische Antidepressiva, L-Dopa, Sulfasalazin, u.a.), Stress vermeiden.
     • Bei Erhöhung > 2-facher oberer Normwert ist das Phäochromozytiom nachgewiesen.
  3. Bei erneut grenzwertiger Erhöhung der Metanephrine einen Clonidintest und eine Chromogranin-A-Bestimmung im Blut durchführen.

Indikationen für eine laborchemische Untersuchung auf Phäochromozytom

• In folgenden Situationen sollte eine Labordiagnostik durchgeführt werden:^9,14,27
  • Symptome oder Zeichen eines Katecholaminexzesses, besonders bei paroxysmalem Auftreten
  • Symptome oder Zeichen eines Katechoalminexzesses nach Medikamentengabe, chirurgischem Eingriff oder Anästhesie
  • unerklärte Blutdruckvariabilität, nicht kontrollierbarer Blutdruck
  • Familiengeschichte eines Phäochromozytoms
  • Genetische Disposition oder Zeichen eines erblichen Syndroms, in dessen Rahmen Phäochromozytome auftreten.
  • adrenales Inzidentalom, auch bei normotensiven Patienten.

Weiterführende Labordiagnostik

• Bei uneindeutiger Basisdiagnostik mit grenzwertigen Metanephrinen ergänzende Durchführung von:
  • Clonidintest
  • Chromogranin-A-Bestimmung im Serum.
• Durchführung vorzugsweise in spezialisiertem Zentrum¹⁴
• Ist ein Test positiv, gilt das Phäochromozytom als laborchemisch nachgewiesen, 2 negative Tests machen ein Phäochromozytom unwahrscheinlich, ggf. Verlaufskontrollen.¹⁴
• Clonidintest
  • vor Testdurchführung 12-stündige Bettruhe
  • Blutentnahme in Ruhe und 3 Stunden nach oraler Applikation von 300 μg Clonidin⁶
  • Clonidin als zentral wirksamer Alpha-2-Agonist führt normalerweise zum Abfall der sympathikoton vermittelten Katecholaminfreisetzung, bei Phäochromozytom erfolgt hingegen kein Rückgang der Katecholaminspiegel.⁶
• Bestimmung von Chromogranin A
  • Chromogranin A ist ein Tumormarker für neuroendokrine Tumoren mit hoher Spezifität²⁸
  • Chromogranin-A-Konzentration korreliert mit der Tumormasse, jedoch nicht mit dem Ausmaß der Hypertonie.¹²

Bildgebung

• Die Indikation zur Lokalisation des Tumors durch Bildgebung besteht nur bei laborchemisch nachgewiesenem Phäochromozytom.^9,14
• CT mit Kontrastmittel
  • CT ist Methode der 1. Wahl für die Bildgebung.^9,14,29
  • Aufgrund der exzellenten räumlichen Auflösung im Bereich Abdomen, Becken und Thorax primär gegenüber MRI zu bevorzugen.⁹
• MRT
  • Alternative zum CT vor allem bei:⁹
    • Schwangeren (Strahlenbelastung)
    • Kontrastmittelallergie
    • metastasiertem Tumor
    • Patienten mit chirurgischen Clips, die im CT Artefakte verursachen.
• Funktionelle Bildgebungsverfahren
  • bei V. a. Malignität und Metastasierung ergänzende Durchführung funktioneller Bildgebungsverfahren^9,14
    • ¹⁸F-Fluordesoxyglukose (FDG)-Positronenemissionstomografie (PET)/CT
    • ¹²³I-Metajodobenzylguanidin (MIBG)-Szintigrafie³⁰

Genetische Tests

• Die Gentestung hat mittlerweile einen hohen Stellenwert im Rahmen der Gesamtabklärung.³¹
• Durch Gentests wird bei ca. 1/3 der Patienten die Zuordnung zu einem hereditären Tumorsyndrom möglich.⁵
• Betroffene Patienten müssen daher über die Möglichkeit zum Gentest informiert werden.¹⁴
• Gentestung sollte bei allen Patienten erwogen werden und ist vor allem bei folgenden Patienten indiziert:²⁷
  • Familiengeschichte eines Phäochromozytoms
  • Vorliegen eines erblichen Syndroms
  • metastasierte Erkrankung
  • Vorliegen von Risikofaktoren für eine Mutation
    • junge Patienten: < 50 Jahre, vor allem Patienten < 40 Jahre¹
    • multifikale oder bilaterale adrenale Tumoren
    • extraadrenale Tumoren (Paragangliome).
• Durch Gentestung können Patienten mit erhöhtem Risiko für eine metastasierende Erkrankung identifiziert und engmaschig überwacht werden.²⁷ 

Vorgehen bei zufällig festgestelltem Nebennierentumor (Inzidentalom)

• Nicht selten werden Nebennierentumoren zufällig entdeckt („Inzidentalome“).^32-33
  • Ca. 1/3 der Phäochromozytome wird primär als Inzidentalom durch Bildgebung oder während einer OP festgestellt.¹²
• Ca. 5 % der adrenalen Inzidentalome sind Phäochromozytome.²
• Bei Feststellung eines Inzidentaloms muss ein Phäochromozytom ausgeschlossen (bzw. nachgewiesen) werden.¹¹
• Allgemein sollten Inzidentalome interdisziplinär diskutiert werden, wenn 1 der folgenden Kriterien zutrifft:³⁴
  1. Bildgebung nicht sicher vereinbar mit benigner Veränderung
  2. Hinweise für Hormonexzess
  3. signifikantes Tumorwachstum bei Verlaufskontrolle
  4. Nebennierenchirurgie geplant.

Indikationen zur Überweisung

• Bei bereits im Rahmen der hausärztlichen Primärdiagnostik laborchemisch nachgewiesenem Phäochromozytom oder bei V. a. Phäochromozytom zur weiteren Diagnostik 

Checkliste zur Überweisung

Therapie

Therapieziel

• Den Tumor entfernen.

Allgemeines zur Therapie

• Medikamentöse Vorbereitung der OP
  • Vor der operativen Entfernung des Tumors ist eine 7- bis 14-tägige medikamentöse Vorbehandlung erforderlich, um die Katecholaminwirkung auf die Gefäße zu blockieren.¹¹
• Operation
  • Es kann laparoskopisch oder konventionell operiert werden.³⁵
  • Verfahren u. a. abhängig von der Größe des Tumors und V. a. Bösartigkeit¹¹
• Maligne Phäochromozytome
  • Optionen ergänzend zur operativen Tumorreduktion sind Radionuklidtherapie, Chemotherapie oder Multityrosinkinasehemmer.¹¹

Medikamentöse Therapie

• Ohne entsprechende medikamentöse Vorbereitung kann ein exzessiver Katecholaminanstieg vor allem während Narkoseeinleitung und Tumorresektion lebensgefährliche Komplikationen verursachen.³⁶
• Ziel der medikamentösen Vorbehandlung sind:²
  • präoperative Blutdruckkontrolle
  • Behandlung und Prävention hypertensiver Krisen
  • Behandlung und Prävention von Arrhythmien.
• Alphablocker (Phenoxybenzamin, Doxazosin) sind die 1. Wahl für die Medikation.⁹
  • Keine der beiden Substanzen gilt als überlegen, mit Phenoxybenzamin gibt es aber die meiste klinische Erfahrung.²⁷
  • Dosierung Phenoxybenzamin: Startdosis 5 mg, Zieldosis 1 mg/kg KG pro Tag verteilt auf 3 Tagesdosen¹⁴
• 3–4 Tage präoperativ sollte eine ergänzende Beta-Blockade mit Propranolol oder Atenolol durchgeführt werden.¹⁴
  • Ziel ist die perioperative Normalisierung von Blutdruck und Herzfrequenz.¹⁴
• Kochsalzreiche Ernährung und großzügige Flüssigkeitszufuhr sind empfohlen zur Vermeidung postoperativer Hypotonien.⁹
• Die präoperative Vorbereitung erfolgt bei nichtmalignen und malignen Phäochromozytomen gleich.³⁷ 

Operative Therapie 

• Für die meisten adrenalen Phäochromozytome ist die laparoskopische Entfernung empfohlen.^9,38-39
  
  • weniger Blutverlust und kürzerer Krankenhausaufenthalt²⁷
• Eine offene Operation ist bei großen (> 6 cm) und invasiv wachsenden Tumoren empfohlen.^9,35
• Bei beidseitigen hereditären Phäochromozytomen sollte zur Vermeidung einer Nebenniereninsuffizienz parenchymsparend unter Erhalt von mindestens 1/3 einer Nebenniere operiert werden.^35,40

Behandlung maligner Phäochromozytome

• Die häufigsten Metastasierungsorte:⁶
  • Skelettsystem (ca. 45 %)
  • Leber (ca. 35 %)
  • Lymphknoten (ca. 35 %)
  • ZNS (ca. 10 %)
  • Pleura (ca. 5 %)
  • Nieren (ca. 5 %).
• Wenn möglich, sollte der Tumor komplett reseziert werden.^37,41
• Ansonsten chirurgische Intervention zum Debulking, da weitere Therapieverfahren bei reduzierter Tumormasse besser wirksam sind.³⁷ 
• Bei inkompletter Resektion und guter Traceraufnahme anschließend Radionuklidtherapie mit ¹³¹J-MIBG oder DOTATATE/DOTATOC^37,41
• Bei weiterem Tumorprogress kann Chemotherapie (Cyclophosphamid/Vincristin/Dacarbazin) oder neuerdings auch eine Behandlung mit dem Multi­tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib erwogen werden.^37,41
• Bei Skelettmetastasen evtl. ergänzend externe Strahlentherapie³⁷

Komplikationen

• Im Vordergrund stehen Komplikationen im Rahmen von hypertensiven Krisen:^42-47
  • Arrhythmien
  • Lungenödem
  • Herzinfarkt/Schock
  • Schlaganfall.
• Nach Tumorresektion sind allerdings auch symptomatische Hypotonien möglich.
• Sowohl die verbesserte präoperative Vorbereitung als auch moderne Anästhesieverfahren und chirurgische Techniken haben die perioperative Mortalität auf unter 1 % gesenkt.^27,48

Verlauf und Prognose

• Aufgrund der häufig zunächst unspezifischen Symptomatik erfolgt die Diagnosestellung im Mittel mit 3-jähriger Verzögerung.²⁷
• Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit nichtmalignem Phäochromozytom beträgt > 95 %.²²
• Unabhängige Prädiktoren für ein Rezidiv sind:⁴⁹
  • Alter
  • familiäre Erkrankung (3,4-fach erhöht)
  • rechtsadrenale Lokalisation (im Vergleich zu linksadrenal 3,1-fach erhöht)
  • extraadrenale Lokalisation (im Vergleich zu linksadrenal 11,2-fach erhöht).
• Bei Patienten mit malignem Phäochromozytom beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate < 50 %.²²
  • große Variabilität der Verläufe zwischen 1 Monat und 17 Jahren⁶

Verlaufskontrolle

• Verlaufskontrollen bei operierten Patienten sind vor allem aus 3 Gründen wichtig:²⁷
  1. inkomplette Resektion
  2. Rezidiv
  3. Metastasierung.
• Jährliche Verlaufskontrolle bei allen operierten Patienten für mindestens 10 Jahre²⁰
• Hochrisikopatienten (jung, hereditäre Erkrankung, großer Tumor und/oder extraadrenaler Tumor) sollten ein lebenslanges jährliches Follow-up erhalten.²⁰ 
• Verlaufskontrollen sollten umfassen:²⁷
  • Anamnese
  • Blutdruckbestimmung
  • Messung der Metanephrine im Serum (oder Urin).

Patienteninformationen

• Fliedner S, Harbeck B. Informationsbroschüre für Patientinnen und Patienten: Phäochromozytom und Paraganglion (Fürth, Netzwerk Hypophyse- und Nebennierenerkrankungen, 2014)

Patienteninformationen in Deximed

• Phäochromozytom