Allgemeine Informationen

Definition

• Bei der Nebennierenrindeninsuffizienz handelt es sich in der Regel um eine schleichend progressive Erkrankung, die auf einen Mangel an adrenokortikalen Hormonen – Kortisol und bei der primären Insuffizienz auch Aldosteron – zurückzuführen ist.¹
• Die Erkrankung kann jedoch auch in akuter krisenhafter Form einsetzen und fatale Konsequenzen haben.²
• Bei der Erkrankung werden verschiedene Formen unterschieden.^3-4
• Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (Synonym: M. Addison)
  • Beruht auf einer Störung der Nebennierenrinde (NNR) selbst.
  • Bei Kleinkindern vor allem genetische Ursachen, ab dem Schulkindalter dominieren autoimmune Ursachen.
  • In etwa der Hälfte der Fälle ist der M. Addison mit weiteren Autoimmunerkrankungen wie autoimmun bedingten Schilddrüsenerkrankungen und/oder einem Typ-1-Diabetes und/oder sonstigen autoimmunen Komorbiditäten assoziiert.
    • Das Krankheitsbild wird dann als autoimmunes polyglanduläres Syndrom (APS) bezeichnet.
  • Seltener sind Funktionsstörungen der NNR auf Infektionen, Einblutungen, Metastasen oder Pharmaka, die die Kortisolsynthese blockieren, zurückzuführen.
• Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz
  • insuffiziente Sekretion von ACTH aus der Hypophyse
• Tertiäre Nebennierenrindeninsuffizienz
  • insuffiziente Sekretion von CRH aus dem Hypothalamus
• Iatrogene Nebennierenrindeninsuffizienz
  • Tritt nach einem zu abrupten Absetzen einer längeren Glukokortikoid-Therapie auf.
• Akute Nebenniereninsuffizienz (Addison-Krise)
  • Diese ist lebensbedrohlich und durch Dehydrierung und Schock gekennzeichnet.
  • Die Diagnose wird leicht übersehen.⁵
• Der Morbus Addison wurde erstmals 1855 von Thomas Addison beschrieben.

Häufigkeit

• Primäre und sekundäre NNR-Insuffizienz sind insgesamt seltene Erkrankungen.
• Inzidenz
  • primäre NNR-Insuffizienz: 5 auf 1 Mio. Einw./Jahr, mit in den letzten Jahren ansteigender Tendenz⁶
  • sekundäre NNR-Insuffizienz: 20 auf 1 Mio. Einw./Jahr⁶
• Daten aus einer deutschen Erhebung GKV-versicherter Personen aus 2015 zeigen folgende 4-Jahres-Prävalenzen:⁴
  • primäre NNR-Insuffizienz: 126 auf 1 Mio. Versicherte
    • 81 auf 1 Mio. Versicherte litten an einer autoimmunbedingten NNR-Insuffizienz, davon mit 44 auf 1 Mio. Versicherte etwa die Hälfte im Rahmen eines autoimmunen polyglandulären Syndroms (APS).
  • sekundäre NNR-Insuffizienz: 222 auf 1 Mio. Versicherte.
• Genaue Zahlen zur iatrogenen NNR-Insuffizienz liegen nicht vor, ihre Häufigkeit wird aber relativ hoch geschätzt.
• Die bei weitem häufigste Ursache einer NNR-Insuffizienz stellt die abrupte Beendigung einer länger andauernden supraphysiologischen Glukokortikoid-Behandlung dar.^3,6-7

Normale Physiologie

• Zentrale Regulierung
  • Normalerweise produziert der Hypothalamus das sog. „Corticotropin-releasing Hormone“ (CRH), das die Hypophyse zur Produktion des adrenocorticotropen Hormons (ACTH) anregt. Das ACTH wiederum regt die Nebennieren dazu an, Kortisol zu produzieren.
  • Ein Feedback-System kontrolliert diese Hormonproduktionen.
• Glukokortikoide
  • Das Kortisol spielt bei der Regulierung des Energie- und Knochenstoffwechsels und der Modulierung immunologischer Funktionen eine wichtige Rolle und wirkt sich auf Neuronen aus.
  • Es wird unter dem Einfluss des ACTH von der Nebennierenrinde (Zona fasciculata) abgegeben.
  • Die Kortisolausschüttung folgt einem zirkadianen Rhythmus, wobei die maximale Konzentration früh am Morgen erreicht wird.
• Mineralokortikoide
  • Das Aldosteron ist von zentraler Bedeutung für den Wasser- und Salzhaushalt und entscheidend für die Regulierung des Blutdrucks.
  • Es wird hauptsächlich unter dem Einfluss des Renin-Angiotensin-Systems von der Nebennierenrinde (Zona glomerulosa) abgegeben.
  • Die Sekretion der Mineralokortikoide findet deshalb bei Vorliegen einer sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz weiterhin statt.
• Dehydroepiandrosteron
  • Die Nebennieren-Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA), Dehydroepiandrosteron-Sulfat (DHEAS) und Androstendion sind Vorstufen von Sexualhormonen.⁸
  • Sie werden, im Tagesverlauf schwankend, von der Zona reticularis abgegeben und ebenfalls stark vom ACTH stimuliert.
  • Die Produktion ist altersabhängig und in der Periode von 6–10 Jahren bis zum Alter von 20–30 am höchsten.

Ätiologie und Pathogenese

Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz – Morbus Addison

• Ausfall der NNR-Funktion mit folgendem Mangel an Glukokortikoiden, Mineralokortikoiden und Androgenen.
• Tuberkulose
  • früher weltweit die häufigste Ursache
  • heute nur noch in Entwicklungsländern die häufigste Ursache⁹
• Autoimmunadrenalitis¹⁰
  • In der westlichen Welt häufigste Ursache. Meist liegen Antikörper gegen die 21-Hydroxylase vor.
  • Sie kann allein (40 %) oder als Teil eines polyglandulären Autoimmunsyndroms (60 %) auftreten.¹¹
  • Betroffen sind meistens junge Menschen bis zum mittleren Alter und mehr Frauen als Männer. Generell betrifft die Erkrankung aber alle Altersklassen, und bei Patient*innen < 30 Jahre gibt es keinen geschlechterspezifischen Unterschied.⁶
  • Bei der Erkrankung lassen sich verschiedene Progressionsstadien unterscheiden. Autoantikörper liegen bereits frühzeitig, mitunter Jahre oder Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen vor und können in mehr als 90 % der Neufälle nachgewiesen werden.^10,12
  • Der Mechanismus, der zur Entwicklung der autoimmun bedingten Nebennierenrindeninsuffizienz führt, ist nicht im Detail bekannt.¹³
• Genetische Ursachen
  • Im Kleinkindalter liegt der primären NNR-Insuffizienz häufig eine genetische Ursache zugrunde, z. B. adrenale Dysgenesien.³
• Eine sekundäre Destruktion ist in einer kleinen Zahl der Fälle ursächlich und auf Folgendes zurückzuführen:
  • bilaterale Adrenalektomie
  • Metastasen (gehäuft beim Lungen-Ca)
  • Blutung, insbesondere bei Sepsis oder Vollheparinisierung
  • Infarkt, bei Kindern im Rahmen eines Waterhouse-Friderichsen-Syndroms
  • Speicherkrankheiten: Hämochromatose und Amyloidose
  • Sarkoidose
  • HIV-Infektion
  • CMV-Infektion
  • Adrenoleukodystrophie (X-chromosomal vererbte Krankheit mit Demyelinisierung im ZNS): insbesondere bei jungen Männern¹⁴
  • Durch die sehr unterschiedlichen Ursachen gibt es keinen speziellen Altersgipfel oder Geschlechterspezifität.
• Medikamente
  • Ketoconazol, Etomidat

Sekundäre und tertiäre Nebennierenrindeninsuffizienz

• Diese ist auf einen ACTH- bzw. CRH-Mangel zurückzuführen.
• Dieser kann folgende Ursachen haben:
• hypophysäre/hypothalamische Tumoren
• Strahlentherapie der Hypophyse/des Hypothalamus¹⁵
• Autoimmunerkrankungen der Hypophyse/des Hypothalamus
• Hirnverletzungen, Subarachnoidalblutung.¹⁶

Iatrogene Nebenniereninsuffizienz

• Langzeitige, höherdosierte Glukokortikoid-Therapie mit zu rascher Herabsetzung bzw. Beendigung der Dosis⁷
• Unter dieser Therapie kann es zu einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse mit Atrophie der kortikotrophen Zellen der Hypophyse und der NNR kommen.
• Generell gilt, dass das Risiko, eine NNR-Insuffizienz zu entwickeln, mit der Dosis und Dauer der Therapie steigt.
• Im Einzelfall ist eine Vorhersage nur schwer möglich, sodass bei allen Patient*innen auch unter niedriger Glukokortikoid-Therapie prinzipiell mit der Entwicklung einer NNR-Insuffizienz gerechnet werden muss.⁶

Addison-Krise

• Potenziell lebensbedrohliche Nebennierenkrisen sind gefürchtete Komplikationen bei Patient*innen mit Nebenniereninsuffizienz.
• Ursache ist eine akute Unterversorgung mit dem in der Nebenniere gebildeten Stresshormon Kortisol.
• Nebennierenkrisen können im Rahmen einer bislang nicht diagnostizierten und behandelten NNR-Insuffizienz auftreten, häufiger ist jedoch bei bekannter NNR-Insuffizienz eine unzureichende Dosiserhöhung von Kortisol bei Auftreten von Stresssituationen wie fieberhaften Infekten oder im Rahmen operativer Eingriffe.
• Kann auch nach einem abrupten Absetzen von therapeutisch verwendeten Kortikosteroiden eintreten.
• Das Risiko ist bei Patient*innen mit autoimmunen Komorbiditäten im Rahmen eines autoimmunen polyglandulären Syndroms häufiger.⁴
  • Das höchste Risiko konnte für Patient*innen mit autoimmunem Morbus Addison und Typ-1-Diabetes nachgewiesen werden. Etwa jeder 8. dieser Patient*innen gerät jedes Jahr in eine krisenhafte Entgleisung.⁴
• Die Addison-Krise ist gekennzeichnet durch eine schwerwiegende Hypotonie oder einen hypovolämischen Schock, akute Schmerzen im Abdomen, Erbrechen und häufig Fieber.
• Bei Kindern können zu Beginn hypoglykämische Krämpfe einsetzen.³

Prädisponierende Faktoren

• Andere organspezifische Autoimmunerkrankungen wie etwa:
  • Typ-1-Diabetes
  • Schilddrüsenerkrankungen
  • Typ-A-Gastritis
  • Zöliakie
  • Vitiligo
  • Alopezie
  • Autoimmun-Gonadeninsuffizienz.
• Infektionen
  • Tbc
  • Pilzinfektionen
  • CMV
  • HIV
  • Sepsis, insbesondere durch Meningokokken: Waterhouse-Friderichsen-Syndrom mit Infarkt der NNR
• Massive Blutungen 
• Adrenale Metastasen
• Speicherkrankheiten wie Amyloidose, Sarkoidose oder Hämochromatose
• Pharmaka wie Etomidat, Ketoconazol, Suramin, Aminoglutethimid 

ICPC-2

• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E27 Sonstige Krankheiten der Nebenniere
  • E27.1 Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz
  • E27.2 Addison-Krise
  • E27.3 Arzneimittelinduzierte Nebennierenrindeninsuffizienz
  • E27.4 Sonstige und nicht näher bezeichnete Nebennierenrindeninsuffizienz

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die klinischen Zeichen der Nebennierenrindeninsuffizienz können unspezifisch sein, Fehldiagnosen sind deswegen häufig.⁶
• Krisenhafte Hypoglykämien, Hypotension, Salzverlust, Schock und Tod können auch ohne klassische Prodromi, z. B. im Rahmen von Infektionen oder chirurgischen Eingriffen, auftreten.
• Zur Diagnosestellung erfolgen eine basale Nüchtern-Bestimmung der Hormone und ein ACTH-Stimulationstest.¹⁷

Anamnese

• Klinische Symptome der Insuffizienz zeigen sich erst nach Destruktion von 80–90 % der Nebennierenrinde.
• Die Symptome entwickeln sich bei der chronischen Form schleichend über Monate, mitunter Jahre, sodass die Patient*innen häufig erst spät im Krankheitsverlauf symptomatisch werden.
• Die Erkrankung kann auch in akuter Form im Rahmen einer Addison-Krise einsetzen.
• Die Leitsymptome der NNR-Insuffizienz umfassen u. a.:³
  • Müdigkeit, Leistungsknick
  • Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen
  • Muskelschmerzen
  • Gewichtsabnahme
  • Hypoglykämien, ggf. mit Krampfanfällen
  • Dehydratation
  • Schwindel, Hypotonie, Tachykardie
  • Salzhunger
  • Hyperpigmentierung (s.u.)
  • Libidoverlust (durch Androgendefizit).¹⁷

Klinische Untersuchung

Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz

• Hyperpigmentierung der Haut und Schleimhäute
  • Diese ist nur bei primärer Nebennierenrindeninsuffizienz zu beobachten.
  • Durch den Mangel an NNR-Hormonen sezerniert die Hypophyse vermehrt ACTH.
  • Die Vorstufe von ACTH und auch dem Melanozyten-stimulierenden Hormon (MSH) ist Proopiomelanocortin (POMC).
  • Durch die vermehrte Bildung von POMC entsteht auch vermehrt MSH.¹⁸
• Orthostatische Hypotonie
• Hypoglykämie
• Verlust der androgenen Körperbehaarung bei Frauen

Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz

• Das klinische Bild entspricht weitgehend dem der primären Form. Der Unterschied besteht darin, dass
  • keine Hyperpigmentierung zu beobachten ist (weil keine vermehrte ACTH-Bildung).
  • keine Dehydrierung, Hypotonie oder Salzhunger (Aldosteronproduktion intakt).

Ergänzende Untersuchungen

Allgemeines

• Natrium, Kalium
  • bei Mineralokortikoidmangel Hyponatriämie und Hyperkaliämie
• (Differenzial-)Blutbild
  • Anämie, Eosinophilie und Lymphozytose möglich³
• Glukose
  • durch Glukokortikoidmangel nach längerer Nüchternphase häufig Hypoglykämie
• CRP und Leukozyten
  • Ausschluss einer Infektion als Trigger für eine Addison-Krise

Basalwerte von ACTH, Kortisol, Aldosteron und Renin

• Kortisol- und ACTH-Werte unterliegen einer zirkadianen Rhythmik und sind durch externe Faktoren wie Stress oder Schmerzen stark beeinflussbar.¹⁷
• Bestimmung nüchtern morgens zwischen 8 und 9 Uhr³

Kortisolbestimmung im Speichel

• Alternativ zur Bestimmung des Kortisols im Serum kann es auch im Speichel bestimmt werden.
• Vorteile
  • Schwankungen des im Serum befindlichen kortisolbindenden Globulins als Fehlerquelle werden ausgeschlossen.
  • keine Blutentnahme notwendig

Weitere Diagnostik bei Spezialist*innen

ACTH-Stimulationstest

• Prinzip
  • Überprüfung einer regelhaften NNR-Funktion durch Stimulation mittels Gabe von ACTH
• Durchführung¹⁷
  • Bestimmung von Serumkortisol vor und 60 min nach intravenöser Verabreichung einer supraphysiologischen Menge von ACTH (1–24), in der Regel 250 µg
  • Kann zu jeder Tageszeit erfolgen.
• Auswertung¹⁷
  • Anstieg des Serumkortisols 30–60 min nach Stimulation auf > 20 µg/dl (> 550 nmol/l): regelhafte NNR-Funktion
  • Anstieg des Serumkortisols 30–60 min nach Stimulation auf < 20 µg/dl (< 550 nmol/l): NNR-Insuffizienz
  • In Zusammenschau mit den basal bestimmten ACTH-Werten (s. o.) kann zwischen einer primären und sekundären NNR-Insuffizienz unterschieden werden.

Antikörper-Bestimmung

• In mehr als 80 % der Neufälle der Autoimmunadrenalitis liegen Autoantikörper gegen die Nebennierenrinde oder Antikörper gegen die 21-Hydroxylase vor.^12,19
• Werden derartige Antikörper nicht nachgewiesen, muss unter Berücksichtigung des klinischen Zustands der Patient*innen nach anderen Ursachen gesucht werden.
• Ausschluss infektiöse Adrenalitis, vor allem Tuberkulose¹⁷
• Ausschluss Raumforderung oder Einblutung im Bereich der Nebennieren¹⁷

Polyglanduläre Insuffizienz?

• Etwa 50 % der Patient*innen mit M. Addison leiden an polyglandulären Syndromen im Rahmen eines autoimmunen polyglandulären Syndroms (APS).^4,20
  • zum Ausschluss anderer autoimmuner Erkrankungen Bestimmung von:¹⁷
    • TSH (Autoimmunthyreopathie)
    • Nüchternglukose (Diabetes mellitus Typ 1)
    • Blutbild (perniziöse Anämie)
    • Leberwerte (Autoimmun-Hepatitis)
    • Gonadenhormone (Hypogonadismus)
    • bei entsprechender Symptomatik Transglutaminase-Ak IgA (Zöliakie/glutensensitive Enteropathie)
• Cave: Erhöhtes TSH und erniedrigtes Thyroxin (T4) gehören auch zum Bild einer adrenalen Krise und sind nicht zwangsläufig gleichbedeutend mit einer Hypothyreose!

Bildgebung

• Bei primärer NNR-Insuffizienz und fehlendem Nachweis von Auto-AK
  • Bildgebung der Nebennieren (Sono oder MRT)
• Bei sekundärer NNR-Insuffizienz
  • Bildgebung von Hypophyse und Hypothalamus (cMRT)

Bei Kleinkindern

• Es existieren diverse Syndrome und Gendefekte, die bei Kindern für eine NNR-Insuffizienz ursächlich sein können.
• Je nach klinischem Bild erfolgt daher in spezialisierten Zentren eine zielgerichtete genetische Untersuchung.

Genetik

• Bei jedem männlichen Patienten (außerhalb der Neugeborenenperiode, bis zum 50. Lebensjahr¹⁷) mit primärer NNR-Insuffizienz und negativen Auto-AK³
  • Ausschluss der X-chromosomal vererbten Adrenoleukodystrophie 
  • Screening: Bestimmung der langkettigen Fettsäuren im Plasma
  • Bestätigung: Nachweis von Mutationen im ABCD1-Gen

Indikationen zur Überweisung/Einweisung

• Bei V. a. NNR-Insuffizienz sollte die Überweisung an eine endokrinologische Praxis erfolgen.
• Bei V. a. eine Addison-Krise ist eine notfallmäßige Klinikeinweisung indiziert.

Checkliste zur Überweisung

Therapie

Allgemeines zur Therapie

• Die Substitution der Hormonproduktion der Nebennierenrinde stellt eine lebenslange Behandlung dar.
• Glukokortikoide müssen immer substituiert werden, Mineralokortikoide nur bei der primären NNR-Insuffizienz.
• Die Substitution des Sexualhormons Dehydroepiandrosteron kann bei der primären NNR-Insuffizienz individuell erwogen werden.
• In Stresssituationen muss eine Erhöhung der Hydrocortison-Dosis erfolgen.
• Bei einer Gastroenteritis ist eine parenterale Hydrocortison-Gabe notwendig.

Therapieziele

• Ziel ist eine optimale Nachahmung des physiologischen Stoffwechsels und das Verhindern von Komplikationen durch einen Mangel der NNR-Hormone. 
• Die Prävention einer Addison-Krise spielt dabei eine entscheidende Rolle.¹⁷

Medikamentöse Therapie

Glukokortikoidsubstitution

• Zur Dosisfindung siehe den Abschnitt Monitoring der Substitutionstherapie.
• Bei Erbrechen und Diarrhöen muss auf eine parenterale Gabe gewechselt werden.

Anpassung der Glukokortikoiddosis¹⁷

• Bei akuten Ereignissen wie körperlichem oder emotionalem Stress soll die Substitutionsdosis vorübergehend erhöht werden.
• Beispiele für Anpassung der Dosis
  • längere sportliche Aktivität (z. B. längerer Dauerlauf, mehrstündige Wanderung)
    • zusätzliche orale Einnahme von 5–10 mg Hydrocortison 30–60 min vor der geplanten Aktivität
  • starke psychische Belastung (z. B. Examensstress oder Trauerfall in der Familie)
    • zusätzliche orale Einnahme von 5–10 mg Hydrocortison
  • kleinere operative Eingriffe (z. B. Zahnarzt)
    • zusätzliche Dosis am Morgen 1 h vor dem Eingriff, danach Dosisverdopplung für die nächsten 24 h
  • Fieber > 38 °C
    • Verdopplung der täglichen Hydrocortison-Dosis für den Zeitraum der Beschwerden
  • Fieber > 39 °C
    • Verdreifachung für den Zeitraum der Beschwerden

Mineralokortikoidsubstitution

• Eine Substitution ist nur bei der primären NNR-Insuffizienz notwendig.
• Der Bedarf an Fludrocortison ist relativ konstant.¹⁷
  • ggf. Dosiserhöhung nötig bei heißen Außentemperaturen oder Schwangerschaft

Substitution von Dehydroepiandrosteron (DHEA)

• Sowohl bei primärer als auch bei sekundärer NNR-Insuffizienz besteht ein Mangel an DHEA.
• Eine DHEA-Gabe kann bei Frauen in Betracht gezogen werden, die trotz optimaler Einstellung mit Gluko- und Mineralokortikoiden unter Symptomen wie Libidoverlust und Depressionen leiden.²¹
  • In einer Metaanalyse zeigte sich ein kleiner, aber signifikanter positiver Effekt auf die Lebensqualität.²²
• Bei älteren Patient*innen besteht in einem Cochrane-Review kein Nachweis für die Verbesserung der kognitiven Funktion durch eine DHEA-Substitution.²³
• Patient*innen sind darüber aufzuklären, dass es sich um eine nicht-etablierte Therapie handelt, die von den Krankenkassen nicht erstattet wird.⁶
• Eine initiale morgendliche Einzeldosis von 25 mg DHEA ist in der Regel ausreichend, bei Nebenwirkungen erfolgt eine Reduktion, z. B. auf 25 mg alle 2–3 Tage.¹⁷

Addison-Krise 

• Bei Verdacht auf eine Addison-Krise soll eine notfallmäßige Einweisung ins Krankenhaus erfolgen.
• Klinisch zeigen sich als Leitsymptome Hypotonie, Tachykardie, Dehydratation und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen).³

• Für weitere Informationen siehe den Artikel Addison-Krise.

Besondere therapeutische Situationen

• Schilddrüsenerkrankungen¹
  • Hyperthyreose
    • Diese beschleunigt die Umsetzung des Kortisols, sodass die Kortisondosis verdoppelt oder verdreifacht werden sollte.
  • Hypothyreose
    • Um eine Krise zu vermeiden, sollte nicht mit der Thyroxin-Therapie begonnen werden, bevor ein Glukokortikoid-Mangel nicht ausgeschlossen oder behandelt wurde.
• Schwangerschaft¹
  • Bei einer Schwangerschaft kommt es zu einer graduellen physiologischen Erhöhung der Menge an kortisolbindendem Globulin und im letzten Trimenon auch der Menge an freiem Kortisol.
  • Zudem steigt auch die Menge des Progesterons im Serum, was eine antimineralokortikoide Wirkung hat.
  • im 3. Trimenon Erhöhung der Hydrokortisondosis um 50 %
  • Mineralokortikoide ggf. je nach Blutdruck und Kalium im Serum anpassen.
  • Die peripartale Hydrokortisonsubstitution sollte entsprechend den Behandlungsprinzipien für größere chirurgische Eingriffe erfolgen: 100 mg je 24 Stunden ab dem Zeitpunkt des Beginns der Geburt (Wehen) bis 48 Stunden nach der Geburt, gefolgt von einer raschen Herabsetzung.
• Arzneimittelinteraktionen¹⁷
  • Über eine Beeinflussung von CYP3A4, dem Schlüsselenzym des Kortisolmetabolismus, können verschiedene Medikamente und Lebensmittel die Wirkung von Hydrokortison verstärken oder abschwächen.
    • Verstärkend wirken z. B. Ritonavir, Diltiazem, Fluoxetin und Grapefruit.
    • Abschwächend wirken z. B. Carbamazepin, Barbiturate, Rifampicin, Exenatid und Mitotan, in geringfügigem Maße auch Johanniskraut.

Neue Medikamente

• Verzögert freisetzende Präparate⁶
  • Hydrocortison mit veränderter Wirkstofffreisetzung; besteht aus einer schnell freisetzenden Hülle mit Hydrocortison und einem Kern, der den Wirkstoff verzögert freisetzt. Dadurch muss dieses Präparat nur einmal täglich morgens verabreicht werden. Seit 2012 in Deutschland zugelassen.
    • Daten kleiner Patientengruppen deuten auf ein verbessertes metabolisches Profil und eine verbesserte Lebensqualität hin, Daten zu größeren Kollektiven liegen derzeit noch nicht vor.¹⁷
  • Prednison mit veränderter Wirkstofffreisetzung; wird abends um 22 Uhr eingenommen und beginnt ab 3 Uhr nachts zu wirken. Diese Therapie ist zugelassen für Patient*innen mit rheumatoider Arthritis.
    • In einer kleineren Studie zeigte sich eine Verbesserung der morgendlichen Müdigkeit und Beschwerden im Vergleich zu herkömmlich um 8 Uhr eingenommenem Hydrocortison oder Prednisolon bei Patient*innen mit NNR-Insuffizienz.²⁴

Prävention

• Die meisten Fälle einer Addison-Krise sind auf eine herabgesetzte Glukokortikoid-Dosis oder eine fehlende Anpassung der Dosis in Stressperioden zurückzuführen.
  • Siehe Anpassung der Glukokortikoid-Dosis.
• Alle Patient*innen und deren Angehörige sollten regelmäßig in der Vorbeugung von Krisen geschult werden. Dazu gehört auch, dass die Patient*innen stets einen Notfallausweis bei sich tragen sollten, der darauf hinweist, dass sie an einer Nebenniereninsuffizienz leiden.⁶
• Patient*innen sollen zudem Notfallmedikamente wie Prednison- oder Prednisolon-Suppositorien (100 mg) und Hydrocortisonampullen (100 mg) inkl. Nadeln zum Aufziehen und zur Applikation sowie Spritzen zum Aufziehen für die außerklinische i. m. Injektion erhalten.³
• Patient*innen mit NNI sollten normal nach den STIKO-Empfehlungen geimpft werden. Zusätzlich sollte die saisonale Grippeschutzimpfung erfolgen.³

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Die Erkrankung verläuft in der Regel langsam progredient.
• Statistisch gesehen treten in 100 Patientenjahren etwa 8 Addison-Krisen auf.²⁵

Komplikationen

• Addison-Krise
• Einschränkung der Lebensqualität durch Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Mangel an Energie, Depression und Angst²⁶

Prognose

• Die Erkrankung erfordert eine lebenslange Behandlung.
• Sowohl eine inadäquate Anpassung der Steroide in Stresssituationen als auch dauerhaft zu hohe Dosen führen zu einem Anstieg der Mortalität bis auf das 1,5- bis 2-Fache (verminderte Lebenserwartung bei Frauen etwa 3 Jahre, bei Männern etwa 11 Jahre).⁶
  
  • Die 2-Jahres-Mortalität für einen Tod durch Addison-Krise liegt bei 0,5 %. Das bedeutet, dass 1 von 200 Patient*innen mit einer NNR-Insuffizienz innerhalb von 2 Jahren an einer Krise verstirbt.²⁵

Monitoring der Substitutionsbehandlung

• Kontrollintervalle in spezialisiertem Zentrum nach Beginn der Substitution³
  • initial engmaschig alle 2–4 Wochen
  • dann alle 3 Monate
  • später alle 4–6 Monate
• Anpassung der Dosis³
  • Beruht zum einen auf der klinischen Beurteilung, zum anderen auf Laborparametern.
  • Messungen der ACTH-Konzentrationen sind zur Dosiseinstellung nicht geeignet.
  • Die Bestimmung eines Steroidhormonprofils aus einem 24-h-Sammelurin  kann zur Überprüfung der Hydrocortison-Dosis und Therapieadhärenzüberprüfung erfolgen.
  • Anpassung der Mineralokortikoide anhand des Blutdruckes, der Elektolyte und der Reninaktivität

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

• Sensibilisierung für mögliche Triggerfaktoren einer Addison-Krise
  • psychischer und physischer Stress
• Ausführliche Empfehlungen zur Bewältigung von Stresssituationen zur Verfügung stellen (Anpassung der Glukokortikoid-Dosis).
• Auf die Notwendigkeit hinweisen, den Notfallausweis mitzuführen.
• Für den Fall einer eingeschränkten oralen Aufnahmemöglichkeit (z. B. starkes Erbrechen und Diarrhöen) sollten die Patient*innen mit einem Notfallkit zur i. m. oder rektalen Gabe von Hydrokortison oder Prednisolon ausgestattet werden.^3,6

Patienteninformationen in Deximed

• Addison-Krankheit
• Addison-Krankheit, Anpassung der Kortison-Dosis
• Kortisol, Speicheltest