Allgemeine Informationen

Definition

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.¹
• Chronische Erkrankung, die durch eine Hypersekretion von Wachstumshormon (GH = Growth Hormone) verursacht wird, zumeist aus Hypophysenadenomen.
• Die durch GH stimulierte Überproduktion von Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1) führt zu einer multisystemischen Erkrankung mit zahlreichen klinischen Manifestationen.

Häufigkeit

• Seltene Erkrankung
• Prävalenz
  • ca. 5–10.000 Patient*innen in Deutschland²
• Inzidenz
• 270–330 neue Fälle pro Jahr in Deutschland²
• Alter
• mittleres Alter bei Diagnose: 40–45 Jahre³
• Die Diagnose wird allerdings mit im Mittel ca. 7–10 Jahren Verzögerung gestellt.^3-4
• Geschlecht
  • Frauen zu Männern ca. 1:1⁵

Ätiologie und Pathogenese

Ätiologie

• Häufigste Ursache (> 95 %) ist ein GH-sezernierendes Hypophysenadenom.¹
  • GH-sezernierende Adenome machen ca. 8–16 % der hormonaktiven Hypophysenadenome aus.⁶
• Seltenere Ursachen (insgesamt < 5 %) sind:¹
  • Überproduktion von GH-releasing Hormone (GH-RH) durch:
    • Hypothalamus-Tumor
    • Neuroendokrinen Tumor (Lunge, Pankreas).
  • ektope GH-Produktion durch abdominalen oder hämatopoetischen Tumor
  • hereditäre Erkrankungen
    • • multiple endokrine Neoplasie (MEN) Typ I
      • Carney-Komplex
      • McCune-Albright Syndrom
      • familiäre Akromegalie.

Pathogenese

• GH ist in der Kindheit für das Längenwachstum verantwortlich, im Erwachsenenalter Abnahme der GH-Sekretion mit erhaltener metabolischer Wirkung (anabole Wirkung auf Protein- und Knochenstoffwechsel, lipolytische Wirkung).⁷
• Die Vermittlung der GH-Wirkung erfolgt über das Polypeptid IGF-1.⁸
  • ca. 80 % der IGF-1-Synthese in der Leber
  • außerdem Synthese in extrahepatischen Geweben (Knochen, Muskel, Nieren)
• IGF-1-Rezeptoren werden ubiquitär exprimiert, sodass umfassende proliferative und metabolische Prozesse durch IGF-1 getriggert werden.⁸

Klinisches Bild

Zentrale Effekte durch Hypophysenadenom⁷

• ZNS
  • Kopfschmerzen, Visusverlust (bitemporale Hemianopsie), Hirnnervenausfälle (Hirnnerven III, IV, VI)
• Hypophysenfunktion
  • gonadotrope Insuffizienz (Oligo-/Amenorrhö, Hitzewallungen, erektile Dysfunktion, Libidoverlust)
  • Hyperprolaktinämie (Galaktorrhö)
  • thyreotrope und kortikotrope Insuffizienz möglich, aber selten

Periphere Efekte durch GH/IGF-1-Überproduktion⁷

• 

  Akromegalie, vergrößerte Hände
  Bindegewebe/Haut
  • Hautverdickung, vergrößerte Hände und Füße, vergröberte Gesichtszüge, Nasenvergrößerung, hohe Stirn, verdickte Lippen, Makroglossie, Vertiefung der Stimme, Karpaltunnelsyndrom, Seborrhoe, Hyperhidrose
• Zähne/Kiefer
  • Prognathie (Vorstand des Unterkiefers) und Makrognathie (Vergrößerung des Kiefers) mit Malokklusion, vergrößerter Zahnabstand
    

    Akromegalie, typische Vergrößerung der Zahnabstände
• Knochen/Gelenke
  • Gigantismus in Kindheit (vor Schluss der Epiphysenfugen), keine Veränderung der Körpergröße bei Erwachsenen, Gelenkbeschwerden durch hypertrophe Arthropathie (Knie, Knöchel, Hüfte, Wirbelsäule)
• Organomegalie
  • Schilddrüse, Herz, Leber, Lungen, Nieren, Prostata
• Kardiovaskulär
  • arterielle Hypertonie, linksventrikuläre Hypertrophie, diastolische Dysfunktion, Arrhythmien, Herzinsuffizienz
• Atemwege
  • obstruktive Schlafapnoe
• Gastrointestinal
  • Divertikel, Polypen mit möglicherweise erhöhtem Risiko für Kolonkarzinom
• Schilddrüse
  • diffuse Struma multinodosa (euthyreot)
• Metabolisch
  • Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Hypertrigylzeridämie, Hyperkalzurie, Hyperphosphatämie

ICPC-2

• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E22 Überfunktion der Hypophyse
  • E22.0 Akromegalie und hypophysärer Hochwuchs

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Verdacht auf Akromegalie durch Symptome und klinische Befunde
• Diagnosestellung durch laborchemische Untersuchungen
  • IGF-1 im Serum (bei Akromegalie erhöht)
  • GH-Suppressionstest durch orale Glukosebelastung (bei Akromegalie GH nicht supprimierbar)
• Tumornachweis durch eine MRT der Hypophysenregion

Differenzialdiagnosen

• Familiär bedingter Hochwuchs
• Konstitutionell vergröberte Akren

Anamnese

• In der Regel langsame Symptomentwicklung mit mehrjähriger Latenz bis zur Diagnosestellung
• Bei ca. 40 % der Patient*innen eher zufällige Diagnose durch behandelnde Ärzt*innen/Zahnärzt*innen oder bei Röntgenuntersuchungen²
• Mögliche Symptome bei Akromegalie:⁹
  • Vergrößerung der Akren (86 %)
  • Veränderungen im Bereich des Kiefers und Gesichtsschädels (74 %)
  • Hyperhidrose (48 %)
  • Gelenkschmerzen (46 %)
  • Kopfschmerzen (40 %)
  • Symptome eines Hypogonadismus (38 %)
  • Sehstörungen (26 %)
  • Fatigue (26 %)
  • Körpergewichtszunahme (18 %)
  • Galaktorrhö (9 %).

Klinische Untersuchung

• Blutdruck
  • erhöht
• Gewicht
  • Zunahme
• Äußere Erscheinung
  • Gesichtszüge: vergröbert, hohe Stirn, verdickte Lippen
  • Kiefer, Zahnstellung, Zunge: vorstehender Unterkiefer mit Malokklusion, Zahnlücken, Makroglossie
  • Akren: vorstehende Augenbrauen und Wangenknochen, vergrößerte Nase, vergrößerte Finger/Hände und Zehen/Füße
• Haut
  • verdickt, Hyperhidrose, Seborrhoe
• Gelenke
  • Funktionseinschränkungen 
• Augen
  • Gesichtsfeldeinschränkung
• Schilddrüse
  • vergrößert
• Neurologie
  • Karpaltunnelsyndrom
• Psyche
  • depressive Verstimmung

Ergänzende hausärztliche Untersuchungen

Labor

• IGF-1-Bestimmung als Screening-Untersuchung¹ 
  • Normwerte (Berücksichtigung altersentsprechender und assaybezogener Grenzbereiche) schließen eine Akromegalie mit hoher Sicherheit aus.⁹
    
    • erhöhte IGF-I-Konzentrationen physiologischerweise besonders in der Pubertät und während der Schwangerschaft²
  • Bei erhöhten IGF-1-Werten Veranlassung eines GH-Suppressionstests durch orale Glukosebelastung⁹
• Glukose, HbA1c
• Gesamtcholesterin, LDL, Triglyzeride

EKG

• Evtl. Zeichen der linksventrikulären Hypertrophie, Erregungsrückbildungsstörungen (siehe auch Artikel EKG: Checkliste, EKG: Veränderungen von P-Welle, QRS-Komplex und ST-T-Segment)

LZ-EKG

• Nachweis von Arrhythmien

Röntgen Schädel

• Vergrößerung der Sella turcica bei großem Adenom
• Knochenverdickungen

Diagnostik bei Spezialist*innen

Labor

• Oraler Glokosebelastungstest mit 75g Glukose ist Goldstandard für den Nachweis bzw. Ausschluss einer Akromegalie⁴
  • Bestimmung der GH-Werte alle 30 min über 2 h nach Gabe von 75 g Glukose⁹
  • Ausschluss bei GH-Spiegel < 1 μg/l¹
• Weitere Laborparameter bei Erstdiagnose eines Hypophysentumors¹⁰
  • Prolaktin
  • TSH, FT4, FT3
  • LH, FSH, Sexualhormone
  • bei prämenopausalen Frauen Östradiol
  • bei Männern Gesamt-Testosteron
  • morgendliches basales Kortisol
  • 1 mg Dexamethason-Hemmtest

MRT

• Methode der Wahl zum Nachweis eines Hypophysenadenoms⁹
• MRT sensitiver als CT¹¹

Echokardiografie

• Nachweis einer linksventrikulären Hypertrophie, einer reduzierten linksventrikulären Funktion

Polysomnografie

• Nachweis eines Schlafapnoe-Syndroms

Koloskopie

• Bei Diagnosestellung sollte eine Koloskopie erfolgen.²
• Risiko für kolorektale Polypen und Kolonkarzinome leicht erhöht¹²

Elektrophysiologische Untersuchung

• Bei V. a. Karpaltunnelsyndrom

Augenärztliche Untersuchung

• Bei Gesichtsfeldausfällen

Zahnärztliche/kieferorthopädische Untersuchung

• Bei Kieferveränderungen, Zahnfehlstellung

Indikationen zur Überweisung

• Bei Krankheitsverdacht

Therapie

Therapieziele

• Therapieziele sind:⁹
  • Kontrolle der autonomen GH-Sekretion und des Hypophysentumorwachstums
  • Erhalt der hypophysären Funktion
  • Behandlung von Folgeerkrankungen

Allgemeines zur Therapie

• In der Primärdiagnostik werden durch die Hausärzt*innen die Weichen für die nachfolgende interdisziplinäre Versorgung gestellt.¹⁰
• Die Therapieplanung sollte dann durch ein in Hypophysenerkrankungen erfahrenes interdisziplinären Team erfolgen.¹⁰
  • obligat Endokrinologie, (Neuro-)Radiologie, Neurochirurgie
  • je nach Tumorgröße oder geplanter Intervention zusätzlich Ophthalmologie, (Neuro-)Pathologie, Strahlentherapie
• Therapeutische Optionen sind:
  • Operation (transsphenoidale Adenektomie)
  • medikamentöse Therapie
  • Strahlentherapie.

Spezielle Therapie

Operation

• Bei den meisten Patient*innen wird eine Adenomresektion als Primärtherapie empfohlen.¹
• Die wichtigste Determinante des Operationserfolgs ist die Erfahrung der Neurochirurg*innen.¹
• Der Eingriff kann mikrochirurgisch oder endoskopisch vorgenommen werden.¹⁰
• Erfolgsrate (biochemische Kontrolle) liegt bei 80–90 % für Mikroadenome und 20-50 % für Makroadenome.¹³

Medikamentöse Therapie

• Eine medikamentöse Therapie erfolgt bei nicht operablen Patient*innen oder bei postoperativ nicht kontrollierter Akromegalie (erhöhte IGF-1-Spiegel).⁷
• Zur medikamentösen Behandlung werden verwendet:⁹
  • Somatostatin-Analoga
  • Dopaminagonisten
  • GH-Antagonist.

Somatostatinanaloga

• Somatostatin ist ein physiologischer Wachstumshormonhemmstoff⁹
• Klinisch angewendet werden bisher vorwiegend die Somatostatinanaloga:
  • Lanreotid 60–120 mg 1 x/Monat tief s. c.¹⁴
  • Octreotid 20–40 mg 1 x/Monat i. m.¹⁴
• Zudem gibt es ein neueres Somatostatinanalogon:⁹
  • Pasireotid 20–60 mg 1 x/Monat i. m.
• Die Gabe von Somatostatinanaloga führt bei 80–95 % der Patient*innen zu einer Hemmung der Ausschüttung von Wachstumshormon.²
• Somatostatinanaloga und Dopaminagonisten können kombiniert werden.²

Dopaminagonisten

• Option insbesondere bei milder biochemischer Aktivität⁹
• Cabergolin 0,25–2 mg/Woche p. o.¹⁴
• Normalisierung von IGF-1 in ca. 30 % der Fälle¹⁴

GH-Antagonist

• Wirkt durch kompetetive Verdrängung von GH.⁹
• Pegvisomant 10–20 mg (off label bis 50 mg) 1 x/d s. c.¹⁴
• Normalisierung von IGF-I bei 80–95 % der Patient*innen²

Bestrahlung

• Gilt momentan als Drittlinientherapie.²
  • Vor einer Bestrahlung sollte geprüft werden, ob die Erkrankung nicht ausschließlich medikamentös behandelt werden kann.²
•  Strahlentherapie kann erfolgen als:¹⁴
  • fraktionierte Radiotherapie
  • stereotaktische Radiochirurgie (z. B. Gamma-Knife).
• Die Auswahl zwischen den beiden Methoden ist abhängig vom:¹⁴
  • Ausmaß der Läsion
  • Abstand zur Sehbahn.
• Verzögerter Wirkungseintritt, daher Fortsetzung der medikamentösen Therapie in den ersten Monaten oder gar Jahren nach der Bestrahlung¹⁴

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Komplikationen

• Häufige Komorbiditäten durch Akromegalie²
  • arterielle Hypertonie (30 %)
  • Herzkreislauferkrankungen (20 %)
  • Diabetes mellitus (20–30 %)
• Postoperative Komplikationen²
  • Blutung, Meningitis, Liquorfistel jeweils < 1 %
  • Verletzung großer hirnversorgender Gefäße, Diabetes insipidus, Hypophysenvorderlappeninsuffizienz sehr selten

Verlauf und Prognose

• Eine nicht ausreichend behandelte Akromegalie ist verbunden mit:²
  • Verkürzung der Lebenserwartung durch Begleitkrankheiten um ca. 10 Jahre
  • eingeschränkter Lebensqualität.
• Erhöhte Mortalität vorwiegend durch Kardiomyopathie mit Herzinsuffizienz und Rhythmusstörungen⁷
• Nach operativer Adenomentfernung kommt es bei > 90 % der Patient*innen zu  einer symptomatischen Besserung.⁹
  • Mortalität der OP bei erfahrenen Operateur*innen deutlich < 0,5 %²
• Eine Remission kann durch Bestimmung des IGF-1-Spiegels 6 Wochen nach OP festgestellt werden.¹⁵

Verlaufskontrolle

• Patient*innen mit Akromegalie benötigen eine lebenslange Nachsorge.⁹
• Laborchemische Kontrollen von IGF-1 und der Hormone der hypophysären Achse⁷
• Bildgebung: MRT 3-4 Monate nach OP, weitere Kontrollen je nach Heilungserfolg⁹
• Weitere Verkaufskontrollen im Hinblick auf:⁹
  • kardiovaskuläres System (Blutdruck, EKG, Echokardiografie)
  • Glukosestoffwechsel, Lipidstoffwechsel
  • Schlafapnoe 
  • Schilddrüsenfunktion
  • maligne Erkrankungen (Koloskopie nach Diagnosestellung, Schilddrüse)
  • Bewegungsapparat (Gelenkfunktion, Osteoporose-Prävention)
  • neuropsychiatrische Störungen.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Akromegalie

Selbsthilfegruppen

• Netzwerk Glandula – Netzwerk Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen
• Netzwerk Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen: Akromegalie – Informationsbroschüre für Patienten, Stand Oktober 2015

Illustrationen

Prognathie und Makrognathie bei Akromegalie (Quelle: Wikipedia, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/1a/Acromegaly_prognathism.JPEG)

Im Vergleich mit einer gesunden Person durch Weichteilverdickung vergrößerte Hand eines Patienten mit Akromegalie (Quelle: Wikipedia, https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/4/47/Acromegaly_hands.JPEG)

Unterkiefer mit typischer Vergrößerung der Zahnabstände bei Akromegalie (Quelle: Wikipedia, https://en.wikipedia.org/wiki/Acromegaly#/media/File:Acromegalyteethgapping.jpg)

Quellen

Deutsche Registerdaten

• Deutsches Akromegalie-Register www.akromegalie-register.de

Leitlinien

• Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie. Diagnostik und Therapie klinisch hormoninaktiver Hypophysentumoren. AWMF-Leitlinie Nr. 089-002. S2k, Stand 2019. www.awmf.org
• Endocrine Society. Acromegaly Clinical Practice Guideline. Stand 2014. www.endocrine.org

Literatur

1. Endocrine Society. Acromegaly Clinical Practice Guideline. Stand 2014. www.endocrine.org
2. Deutsches Akromegalieregister. Zugriff 12.03.22. www.akromegalie-register.de
3. Endokrinologen weisen auf Bedeutung einer frühen Diagnose bei Akromegalie hin. aerzteblatt.de, 12.11.21. Zugriff 12.03.22. www.aerzteblatt.de
4. Zahr R, Fleseriu M. Updates in Diagnosis and Treatment of Acromegaly. European Endocrinology 2018; 14: 57-61. www.ncbi.nlm.nih.gov
5. Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J Rare Dis 2008; 3: 17. doi:10.1186/1750-1172-3-17 DOI
6. Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie. Diagnostik und Therapie klinisch hormoninaktiver Hypophysentumoren. AWMF-Leitlinie 089-002. Stand 2019. www.awmf.org
7. Rados L, Jenni S, Christ E. Akromegalie: Diagnose und Behandlung im Jahre 2016. Swiss Med Forum 2016; 16: 605-612. doi:10.4414/smf.2016.02709 DOI
8. Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. J Clin Invest 2009; 119: 3189-3202. doi:10.1172/JCI39375 DOI
9. Petersenn S, Christ-Crain M, Droste M, et al. Diagnostik und Therapie der Akromegalie. Internist 2017; 58: 1171–1182. doi:10.1007/s00108-017-0331-z DOI
10. Jaursch-Hancke C, Deutschbein T, Knappe U, et al. The interdisciplinary management of newly diagnosed pituitary tumors. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 237-243. doi:10.3238/arztebl.m2021.0015 DOI
11. Schwartz R. Gigantism and Acromegaly. Medscape, updated Jul 09,2020. Zugriff 12.03.22. emedicine.medscape.com
12. Kauppinen-Mäkelin R, Sane T, Reunanen A, et al. Increased cancer incidence in acromegaly – a nationwide survey. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 278-279. PubMed
13. Stalla G, Dimopoulou C. Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin. Hypophysentumore. eMedpadia, Zugrif 13.03.22. www.springermedizin.de
14. Papadakis G, Marino L, Rouiller N, et al. Behandlung des Hypophysenadenoms. Swiss Med Forum 2021; 21: 813–818. doi:10.4414/smf.2021.08855 DOI
15. Fleseriu M, Biller B, Freda P, et al. A Pituitary Society update to acromegaly management guidelines. Pituitary 2021; 24: 1-13. doi:10.1007/s11102-020-01091-7 DOI

Autor*innen

• Michael Handke, Prof. Dr. med., Facharzt für Innere Medizin, Kardiologie und Intensivmedizin, Freiburg i.Br.
• Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).