Allgemeine Informationen

Definition

• Synonyme
  • M. Osler-Weber-Rendu
  • hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT)¹
• Autosomal-dominant vererbte Erkrankung der Blutgefäße, die zu Dysplasien führt.
  • Neigung zu Schleimhautblutungen in Nase, Magen-Darm-Trakt, Lunge oder Harnwegen^2-4
• Diagnosestellung anhand der 4 Curaçao-Kriterien:⁵
  1. Epistaxis
  2. Teleangiektasien
  3. Organläsionen
  4. positive Familienanamnese.
• In der Regel gute Prognose⁶
  • bei arteriovenösen Malformationen in Lunge, Leber oder Gehirn erhöhte Mortalität⁷

Häufigkeit

• Unterschiedliche Prävalenz in der Welt
  • Nordamerika sehr selten, Prävalenz 1:100.000⁶
  • gehäuft in der Karibik, Prävalenz etwa 1:1.000⁸
    • daher auch der Name der Curaçao-Kriterien
  • in Europa Prävalenz 1:5.000–1:8.000⁶
• Wahrscheinlich sehr hohe Dunkelziffer bei nur milder Symptomatik
• Keine geschlechtsspezifischen Unterschiede⁹
• Erstmanifestation häufig im jungen Erwachsenenalter

Ätiologie und Pathogenese

• Systemerkrankung mit diffuser Angiodysplasie, gekennzeichnet durch Teleangiektasien und Blutungsneigung¹⁰
• Autosomal-dominanter Erbgang mit erheblichen phänotypischen Unterschieden 
• Bisher sind 2 Gene bekannt:¹¹
  • HHT Typ 1 (HHT1): bei Mutationen von Endoglin auf Chromosom 9q34
  • HHT Typ 2 (HHT2): bei Mutationen von ALK-1 (Activin Receptor Like Kinase 1) auf Chromosom 12q31
  • Bei vielen Patienten keine Mutation dieser Gene, sodass noch andere Genloci verantwortlich sein müssen.¹²
• Klinische Penetranz 97 %⁶
• Homozygote Variante letal

Pathophysiologie

• Entstehung von Teleangiektasien und Aneurysmata in abgegrenzten Bereichen
• Nicht betroffene Gebiete zeigen eine normale Gefäßarchitektur.
• Vermutlich führt ein initialer Gefäßschaden gefolgt von unzureichender Reparatur zu den typischen Läsionen in Form von Gefäßektasien.¹³
• Der Gendefekt führt zu einer gestörten Bildung von Proteinen, die zur Endothel-Reparatur nötig sind.¹⁴
• Die Blutungsneigung entsteht aufgrund von lokalen Schwachstellen in der Gefäßwand.
• Arteriovenöse Malformationen (AVM)
  • 50 % der Patienten mit HHT haben AVM in der Lunge.¹⁵
  • Mehr als 1/3 haben AVM in der Leber.¹⁶ 

Gefäßmalformationen des Gehirns

• In cMRT bei initialer Diagnostik 23 % der Patienten mit zerebralen Gefäßfehlbildungen¹⁷
  • venöse Angiome, kavernöse Angiome und arteriovenöse Malformationen, häufig multipel³
  • Gefährlich sind vor allem Aneurysmata (Subarachnoidalblutung).¹⁸

Gefäßmalformationen der Lunge

• Bei pulmonalen arteriovenösen Fisteln besteht die Gefahr von Embolien im Gehirn.^18-19
• Kleine venöse Thromben entstehen häufig unter physiologischen Umständen, werden aber vom Kapillarnetz in der Lunge aufgefangen.
• Bei einer arteriovenösen Fistel kann ein Embolus ungehindert von der Lungenarterie in die Lungenvene gelangen, das Kapillarnetz umgehen und in die Hirnarterien gelangen.
• Die Folge sind Infarkt oder transitorische ischämische Attacke (TIA).
• Eine arteriovenöse Malformation ist auch selbst als Entstehungsort eines Thrombus prädestiniert.
• Ebenso ist ein Gehirnabszess mit oder ohne Meningitis möglich.²⁰
  • Infektiöses Material aus den Alveolen gelangt über die arteriovenöse Fistel in die Hirngefäße.

Prädisponierende Faktoren

• Positive Familienanamnese

ICPC-2

• B79 Angeborene Anomalie Blut/Lymphsystem
• K73 Angeborene Anomalie Herz/Gefäßsystem

ICD-10

• I78 Krankheiten der Kapillaren
  • I78.0 Hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Diagnosestellung anhand der Curaçao-Kriterien:
  • gesichert bei mindestens 3 erfüllten Kriterien
  • möglich bei 2 erfüllten Kriterien
  • unwahrscheinlich bei höchstens 1 erfüllten Kriterium.^5,21

1. Epistaxis: spontan und rezidivierend
2. Teleangiektasien: multipel an charakteristischen Stellen wie Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase
3. Organläsionen: z. B. Teleangiektasien im Magen-Darm-Trakt oder arteriovenöse Malformationen in Lunge, Leber, Hirn, Rückenmark
4. Familienanamnese: mindestens ein Verwandter 1. Grades mit HHT

Differenzialdiagnosen

• Andere Formen der Teleangiektasien
  • CREST-Syndrom
  • benigne hereditäre Teleangiektasie
  • Louis-Bar-Syndrom (Ataxia teleangiectatica)
• Blutungen ohne begleitende Teleangiektasien

Anamnese

• Bei der Mehrheit der Patienten treten die ersten Symptome im Schulalter auf.
  • 75 % der Patienten haben mit etwa 25 Jahren Symptome.
  • Nahezu 100 % sind symptomatisch zwischen 40. und 50. Lebensjahr.^22-23
• Häufigstes Symptom bei Kindern Nasenbluten, vor allem nachts verdächtig¹⁰
• Meist 1 Jahr nach dem 1. auffälligen Nasenbluten Auftreten von Teleangiektasien³
  • vor allem Gesicht, Lippen, Zunge, Nasenlöcher, Hände und Füße 
  • meist multipel
  • Teleangiektasien können aufgrund ihres Aussehens zu psychischen Belastungen führen.
• Selten große Blutungen, aber bei rezidivierenden kleinen Blutungen chronische Anämie 
  • Müdigkeit und Leistungsminderung  
• Große Gefäßmalformationen in der Lunge können zu Dyspnoe und erhöhter Müdigkeit führen.
• Migräne
  • Bis zu 50 % der Patienten haben Migräne mit Aura.²⁴

Klinische Untersuchung

• Teleangiektasien = irreversibel erweiterte Kapillaren
  • typischerweise < 5 mm
    

    Trommelschlegelfinger
  • mit Glasspatel wegdrückbar
  • Befinden sich direkt unter der Haut oder in der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, der Atem- oder Harnwege.
  • Farbe hellrot bis violett
  • vor allem fazial, an Händen und Füßen
    

    Teleangiektasien bei M. Osler
• Hinweise auf Anämie, wie Blässe oder Dyspnoe?
• Zyanose, Trommelschlegelfinger und Polyzythämie 
  • bei pulmonalen Gefäßmalformationen mit Shunts

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Hb und Eisenstatus

Diagnostik beim Spezialisten

• Die weitere Diagnostik ist abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• Da die Patienten häufig sehr jung sind, sollte ein besonderes Augenmerk auf die Strahlenbelastung gelegt werden.
• Screening-Empfehlungen bei gesicherter oder Verdachtsdiagnose²⁵
• Screening auf pulmonale AVM 
  • „Bubble“-Echokardiografie
    • Test zum Nachweis eines Shunts mit Spritzen von Kochsalzgemisch mit winzigen Bläschen
  • bei positivem Befund CT Thorax empfohlen
• Screening auf zerebrale AVM
  • cMRT bei jedem Patienten
• Screening auf hepatische AVM
  • Duplex-Sonografie
• Sollten alle Screeningmaßnahmen unauffällig sein, Wiederholung in 5 Jahren
• Genetische Untersuchung
  • Mutation bei 80 % der Patienten, entweder im Endoglin- oder im Alk1-Gen
• Gastrointestinale Beteiligung
  • ab dem 35. Lebensjahr mindestens 1 x/Jahr Hb-Bestimmung
  • Falls die Höhe des Hb nicht passend zur Stärke des Nasenblutens, wird eine endoskopische Untersuchung des GI-Trakts auf okkulte Blutungen empfohlen.

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf oder gesicherter Diagnose einer HHT Überweisung zum initialen Screening

Therapie

Therapieziele

• Über das Krankheitsbild informieren.
  • nur symptomatische Therapie möglich
• Evtl. eine Anämie korrigieren.
• Evtl. chirurgischer Eingriff, um ernste Komplikationen zu verhindern.

Allgemeines zur Therapie

• Bei vielen Betroffenen ist keine Behandlung nötig.
• Eine blutungsbedingte Anämie ist häufig; einige Patienten benötigen eine Eisensubstitution und/oder Bluttransfusionen.
• Bei pulmonalen AVM besteht ein Risiko für bleibende neurologische Ausfällen als Folge paradoxer Embolien und bei kraniellen AVM besteht das Risiko von Blutungen, was einer frühen Diagnose und Intervention bedarf.³
• In seltenen, aber schwerwiegenden Fällen kann ein chirurgischer Eingriff erforderlich werden.

Medikamentöse Therapie

•  Tranexamsäure
  • Inhibiert Fibrinolyse.
  • Zulassung in Deutschland für rezidivierende Epistaxis bei M. Osler

Operative Therapie

Epistaxis

• Prävention durch befeuchtende Nasensalben
• Wird auf die übliche Weise mit Kompression behandelt, evtl. Tamponade, evtl. Elektrokoagulation, evtl. Laserablation.
  • in schweren Fällen Dermoplastik (Ersatz der Nasenschleimhaut durch Mundschleimhaut) oder kompletter Verschluss der Nasenhaupthöhle nach Young

Teleangiektasien

• Bei rezidivierenden Blutungen oder stigmatisierender Wirkung laserchirurgische Therapie

Größere Gefäßmalformationen

• Die Indikation zum Eingriff ist abhängig von der Lokalisation und Größe der Malformation.
  • Therapie der Wahl ist in der Regel Katheterembolisation.
  • im Gastrointestinaltrakt vorzugsweise medikamentöse Therapie (Östrogene und Gestagene) 

Gefäßmalformationen in der Leber

• Konservative medikamentöse Therapie einer möglichen portalen Hypertension oder High-Output-Herzinsuffizienz
• Chirurgische Therapie mit hoher Komplikationsrate
  • Gefäßembolisation: u. a. Leberinfarzierung
  • Lebertransplantation: u. a. Organabstoßung

Weitere Problemstellungen

• Schwangerschaft
  • Frauen mit HHT können Schwangerschaft und Geburt normal erleben.¹³
  • Vor der Schwangerschaft sollte unbedingt ein Screening auf pulmonale AVM und ggf. die Behandlung erfolgen.²⁵
• Antikoagulationsbehandlung
  • Diese Behandlung führt fast immer zu stärkeren und häufigeren Nasen- und gastrointestinalen Blutungen.
  • genaue Nutzen-Risiko-Abwägung nötig
  • M. Osler ist keine absolute Kontraindikation für eine orale Antikoagulation.
• Antibiotika-Prophylaxe
  • Wird bei allen Patienten mit pulmonaler arteriovenöser Malformation empfohlen aufgrund des Risikos für paradoxe Embolien und zerebrale Abszesse.
    • indiziert vor allen Eingriffen mit potenzieller Bakteriämie, vor allem bei zahnmedizinischen Eingriffen²⁶
    • Empfehlung entsprechend den aktuellen Empfehlungen zur Prophylaxe der infektiösen Endokarditis: Amoxicillin + Clavulansäure, bei Penicillin-Allergie Clindamycin²⁶
• Sportliche Aktivitäten
  • Patienten mit HHT können Sport treiben wie alle anderen auch, vom Tauchen wird allerdings wegen des Risikos für Epistaxis abgeraten.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Die Blutungsneigung nimmt häufig mit dem Alter zu. Das gilt für Epistaxis und für Blutungen aus anderen Organsystemen.³
• 1/3 der Patienten sind in ihren täglichen Aufgaben durch die Symptome eingeschränkt.¹³

Komplikationen

• Blutungen
• Hirnabszesse
• Schlaganfall
• High-Output-Herzinsuffizienz bei Lebershunt
• Pulmonale Hypertonie

Prognose

• Ohne Screening und Behandlung ist die Lebenserwartung im Median um 3–7 Jahre verkürzt.²⁵
• Mit Screening und adäquater Behandlung normale Lebenserwartung²⁵

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Morbus Osler

Weitere Informationen

• Patienteninformation des ÄZQ: Morbus Osler
• Morbus Osler Selbsthilfe

Illustrationen

Trommelschlegelfinger (mit freundlicher Genehmigung von Dr. med. Erich Ramstöck)

Typische Teleangiektasien bei einem Patienten mit M. Osler (Quelle: Wikimedia).

Teleangiektasien bei M. Osler (Quelle: Sand M, Sand D, Thrandorf C. Cutaneous lesions of the nose. Head Face Med 2010).

Quellen

Literatur

1. Pasche B, Wollstein AC, Zoll B, Folz B. Rendu-Osler-Weber-Syndrom: Klinik, Genetik und Therapie der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie. Dtsch Arztebl 2003; 100(8): A-490 / B-421 / C-398. www.aerzteblatt.de
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Autoren

• Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung, Innere Medizin, Frankfurt
• Anders Waage, overlege og professor, Hematologisk avdeling, St. Olavs Hospital, og Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet, Trondheim