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Allgemeine Informationen

Definition

• Die Immunglobulin-G-Subklasse-4-assoziierte Erkrankung (IgG4-Related Disease, IgG4-RD) ist eine immunvermittelte Systemerkrankung, die sich durch Entzündung und progrediente Fibrose auszeichnet und in verschiedenen Organen auftreten kann.^1-2
• Die Erkrankung kann nahezu alle Organe des Körpers betreffen.
• Sehr variable klinische Symptome, daher vermutlich deutlich zu selten diagnostiziert.³
  • zudem relativ „neue“ Erkrankung
• Häufige Formen⁴
• Typ-1- bzw. IgG4-assoziierte Autoimmunpankreatitis
• IgG4-assoziierte sklerosierende Cholangitis
• vergrößerte Speicheldrüse oder sklerosierende Sialadenitis
• Orbitopathie
• retroperitoneale Fibrose
• Typisch ist ein initial gutes Ansprechen auf Glukokortikoide.

Häufigkeit

• Die genaue Prävalenz der Erkrankung ist nicht bekannt.
• Bisher sehr selten diagnostiziert, vermutlich aber auch in vielen Fällen nicht erkannt.
• Männer in mittlerem und höherem Alter scheinen etwas häufiger betroffen zu sein.^3-5
  • Dies gilt vor allem für die Typ-1-Autoimmunpankreatitis, die retroperitoneale Fibrose und die IgG4-assoziierte tubulointerstitielle Nephritis.
  • Sialadenitis, Dakryoadenitis und Thyreoiditis treten bei Frauen etwas häufiger auf.
• Kann auch bei Kindern auftreten.⁶
  • Bei Kindern treten häufiger Orbitopathien auf.

Ätiologie und Pathogenese

• Ätiologie
• Es gibt zunehmende Evidenz, dass es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt.
• CD4⁺-zytotoxische T-Zellen scheinen eine wichtige Rolle bei der Krankheitsentstehung zu spielen.
• Vermutlich gibt es genetische Risikofaktoren wie bestimmte HLA-Subtypen.¹
• Rauchen scheint ein Risikofaktor für die Entwicklung der Erkrankung zu sein.⁴ 
• Ob die Krankheitsschwere bei Männern und Frauen gleich ist, ist derzeit nicht klar.
• Pathologie
• Gemeinsame Merkmale der betroffenen Organe sind eine tumorartige Schwellung, ein lymphoplasmozytäres Infiltrat, das reich an IgG4-positiven Plasmazellen ist, eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Fibrose mit einem typischen zirkulären Muster und eine erhöhte Zahl an Eosinophilen.
• Eine massive Infiltration des Parenchyms und der Venen mit Immunzellen kann in den betroffenen Organen zur Tumorbildung bzw. einer obliterierenden Phlebitis führen.^1,4
• Immunglobulin G4
  
• Erhöhte IgG4-Werte sind auch in der Allgemeinbevölkerung zu finden (bei 5 %); in den allermeisten Fällen sind die Personen gesund.⁷
• IgG4 macht bei gesunden Personen lediglich rund 5 % der Gesamt-IgG-Konzentration aus.
• Erhöhte IgG4-Spiegel im Serum sind bei etwa 60 % der Patient*innen mit einer IgG4-assoziierten Erkrankung nachweisbar. Dies ist ein unspezifischer Befund, da ein erhöhter IgG4-Spiegel im Serum auch bei anderen Erkrankungen zu finden ist.^8-9
• Pathogenese nicht vollständig geklärt^1-2
• wahrscheinlich multifaktoriell und komplex
• Sowohl B- als auch die T-Lymphozyten sind an der Pathogenese beteiligt.
• T-Zellen scheinen eine wichtige Rolle zu spielen, insbesondere die CD4⁺- und die follikulären T-Helferzellen.
• Wahrscheinlich liegen mehrere Autoantigene vor.

Krankheiten, die zur IgG4-assoziierten Erkrankung gerechnet werden

• Autoimmunpankreatitis (Typ 1)
• Hypertrophe Pachymeningitis
• Idiopathische hypokomplementämische tubulointerstitielle Nephritis
• Inflammatorischer Pseudotumor (mit Beteiligung von Orbita, Lunge, Nieren oder anderen Organen)
• Inflammatorisches Aortenaneurysma
• Mikulicz-Syndrom (Dacryosialoadenopathia atrophicans)
• Multifokale Fibrosklerose
• Morbus Ormond (idiopathische retroperitoneale Fibrose)
• Periaortitis
• Riedel-Thyreoiditis
• Sklerosierende Mesenteritis

Prädisponierende Faktoren

• Infektion
• Vermutlich führt eine Infektion bei genetisch prädisponierten Personen zu einer gestörten Immuntoleranz und infolgedessen zu einer anhaltenden Immunantwort.
• Genetische Faktoren
• bisher kaum erforscht
• Bestimmte HLA-Subtypen scheinen häufiger bei Patient*innen vorzukommen.¹

ICPC-2

• D99 Erkrankung des Verdauungssyst., andere

ICD-10

• Vorläufig kein eigener ICD-10-Code
• K66.2 Retroperitoneale Fibrose
• K83.8 Sonstige näher bezeichnete Krankheiten der Gallenwege
• K86.9 Krankheit des Pankreas, nicht näher bezeichnet
• E06.5 Sonstige chronische Thyreoiditis
• K11.8 Sonstige Krankheiten der Speicheldrüsen (inklusive von Mikulicz-Syndrom)

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose wird auf Grundlage einer Kombination aus typischen histopathologischen, klinischen und serologischen Befunden gestellt:^1,4,8,10
  • Organschwellung oder Raumforderung
  • IgG4 erhöht
    • Bei 2/3 der Patient*innen zeigen sich erhöhte IgG4-Werte im Serum.
      Ein kleiner Teil der Betroffenen weist trotz typischer histologischer Veränderungen normale IgG4-Werte auf.¹¹
  • histologische Befunde
    • Im betroffenen Gewebe kommt es zu lymphoplasmozytärer Infiltration, hauptsächlich durch IgG4-Plasmazellen. Meistens ist eine gleichzeitige Fibrosierung erkennbar.
• Zur definitiven Diagnosesicherung sollten alle 3 Befunde vorhanden sein.³

Differenzialdiagnosen

• Maligne Erkrankung
  • Lymphom
  • Sarkom
  • Cholangiokarzinom
  • Pankreaskarzinom
  • usw.
• Sarkoidose
• Autoimmunerkrankungen
  • systemischer Lupus erythematodes
  • Sjögren-Syndrom
• Vaskulitiden
  • Granulomatose mit Polyangiitis
  • Riesenzellarteriitis
  • Takayasu-Arteriitis
  • usw.
• Histiozytose
  • Langerhanszell-Histiozytose
  • Erdheim-Chester-Erkrankung
• Morbus Castleman
• Die Diagnose IgG4-RD sollte in folgenden Situationen in Betracht gezogen werden:¹¹
• Pankreatitis ungeklärter Ursache
• Verdacht auf Pankreaskarzinom
• sklerosierende Cholangitis
• Verdacht auf Cholangiokarzinom
• bilaterale Vergrößerung der Speichel- und/oder Tränendrüsen
• Sjögren-Syndrom
• retroperitoneale Fibrose
• orbitaler Pseudotumor oder Proptosis.

Anamnese

• Ein Organ oder mehrere Organe können betroffen sein.^1-2,4,8
• Die Symptome richten sich nach dem betroffenen Organ. 
  • Fast jedes Organ kann betroffen sein.
• Häufig weisen die Patient*innen eine subakut entwickelte tumorartige Schwellung in den betroffenen Organen auf oder eine diffuse Vergrößerung des Organs (z. B. Pankreas).¹
• Bei 60–90 % der Patient*innen sind mehrere Organe betroffen.
• Häufig besteht eine Lymphadenopathie.
• 40 % der Patient*innen haben Asthma- und Allergiesymptome.⁴
• Der Allgemeinzustand ist in der frühen Phase meistens gut.
• Im Verlauf kann es zu einem erheblichen Gewichtsverlust (9–14 kg) kommen, bevor die Diagnose gestellt wird.
  • Gewichtsverlust häufig bedingt durch exokrine Pankreasinsuffizienz (durch autoimmune Pankreatitis): Betroffene können Nahrung nicht mehr adäquat resorbieren und somit nicht genügend Nährstoffe und Kalorien aufnehmen.⁴
• Die Diagnose beruht in manchen Fällen auf einem radiologischen oder histologischen Zufallsbefund.
• Es wurden 4 klinische Haupttypen identifiziert:
  1. pankreato-hepato-biliäre Erkrankung
  2. retroperitoneale Fibrose und/oder Aortitis
  3. auf Kopf und Hals begrenzte Erkrankung
  4. klassisches Mikulicz-Syndrom mit systemischer Beteiligung.

Klinische Untersuchung

• Lymphadenopathie^3-4
  
• Eine asymptomatische Lymphadenopathie besteht z. B. bei 80 % der Patient*innen mit Autoimmunpankreatitis.
• Kann die initiale oder einzige Manifestation sein.
• In der Regel sind mehrere Lokalisationen betroffen. Die Lymphknoten sind nicht druckschmerzhaft und haben eine gummiartige Konsistenz.
• Asthma oder Allergiesymptomatik bei ca. 40 % der Betroffenen
• In den meisten Fällen kommt es nicht zur Entwicklung von Fieber. 
• Autoimmunpankreatitis^3,12
• Macht schätzungsweise 2 % aller chronischen Pankreatitiden aus.⁴
• Manifestiert sich häufig als Raumforderung im Pankreas oder als schmerzloser Ikterus.
• Kann fälschlicherweise für ein Pankreaskarzinom gehalten werden.
• Häufig besteht noch eine weitere IgG4-assoziierte Erkrankung.
• IgG4-assoziierte sklerosierende Cholangitis
• Besteht bei mehr als 70 % der Patient*innen mit Autoimmunpankreatitis.
• Verwechslung mit Cholangiokarzinom möglich
• Speichel- und Tränendrüsenbeteiligung
• insbesondere Glandula parotis und submandibularis
• relativ häufig bei IgG4-assoziierter Erkrankung, insbesondere bei Autoimmunpankreatitis
• Anschwellen der Speicheldrüsen
• Im Gegensatz zum Sjögren-Syndrom erleben Patient*innen mit IgG4-assoziierter Drüsenbeteiligung seltener Trockenheit als Symptom (z. B. trockene Augen, trockener Mund).
• Dakryoadenitis und okuläre und inflammatorische Orbitopathie³
• häufig bilaterale Beteiligung der Tränendrüsen
• Präsentiert sich häufig als orbitaler Pseudotumor.
• Retroperitoneale Fibrose
• häufigste Form der IgG4-RD
• wahrscheinlich die häufigste Ursache der „idiopathischen“ retroperitonealen Fibrose
• Befällt häufig die Aorta.
• Aortitis und Periaortitis
• IgG4-RD kann eine nichtinfektiöse Aortitis hervorrufen.
• Vaskuläre Beteiligung bei 15–25 % der Patient*innen
• Schilddrüsenerkrankung
• Riedel-Thyreoiditis als Manifestation der IgG4-RD der Schilddrüse
• Lungen- und Pleuraerkrankung
• Kann asymptomatisch sein oder mit Symptomen wie Husten, Hämoptyse, Dyspnoe, Pleuritis und Brustschmerzen einhergehen.
• Die Manifestationen können der Sarkoidose ähneln.
• Nierenerkrankung
• Ist seltener als andere der o. g. Manifestationen.
• Die tubulointerstitielle Nephritis ist die häufigste intrarenale Manifestation der IgG4-assoziierten Erkrankung, allerdings häufig asymptomatisch.
• Es können noch weitere Organe beteiligt sein, z. B. Haut, Leber, ZNS und viele weitere.⁴ 

Ergänzende Untersuchungen

• IgG4 im Serum
• Eine erhöhte IgG4-Konzentration im Serum ist bei 60–70 % der Patient*innen mit IgG4-RD nachweisbar, ist jedoch nicht spezifisch für die IgG4-RD.²
• Cut-Off: Serum-IgG4 über 135 mg/dl¹⁰
• CRP und BSG
• Das C-reaktive Protein und die Blutsenkungsgeschwindigkeit können bei den Patient*innen dauerhaft erhöht oder auch im Normalbereich sein.⁸

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Bildgebende Diagnostik^1,4,11
• Bildgebende Untersuchungen eignen sich nicht allein zur Unterscheidung der IgG4-assoziierten Erkrankung von Differenzialdiagnosen wie einem Malignom.
• Eine PET-Untersuchung kann sinnvoll sein, um die Krankheitsausbreitung und das Therapieansprechen zu beurteilen.²
• Biopsie
• Die histopathologische Untersuchung zeigt eine lymphoplasmozytäre Entzündung, und bei der immunhistochemischen Untersuchung ist ein erheblicher Anteil IgG4-positiver Plasmazellen nachweisbar.¹
• Weitere typische Befunde sind eine storiforme Fibrose (ähnelt einem Korbgeflecht) und eine obliterierende Phlebitis, bei der infiltrierende Plasmazellen das Venenlumen verschließen.¹⁰

Indikationen zur Überweisung

• Diagnostische Abklärung bei Spezialist*innen erforderlich
• Der Fachbereich hängt vom Krankheitsbild ab.

Therapie

Therapieziele

• Symptome lindern.
• Fortschreiten der Erkrankung bremsen.

Allgemeines zur Therapie

• Bisher gibt es kaum randomisiert-kontrollierte Studien zur Behandlung der IgG4-RD.^1-2,8,11
• Nicht alle Manifestationen benötigen unmittelbare Therapie.
  • Lymphadenopathie z. B. häufig asymptomatisch, kann beobachtet werden. 
• Glukokortikoide als Behandlungsoption³
• z. B. 0,6 mg Prednisolon/kg KG/d über 2–4 Wochen mit anschließender schrittweiser Dosisreduktion über 2 Monate bis auf eine Erhaltungsdosis von 2,5–5 mg/d^1,3
• Die Dauer der Erhaltungstherapie ist nicht genau festgelegt.
• Bei den meisten Patient*innen wird zumindest zunächst ein gutes Ansprechen auf Glukokortikoide festgestellt.
• Ein gutes Ansprechen ist durch eine Linderung der Symptome, eine Verkleinerung der Tumoren oder Organvergrößerungen, eine bessere Organfunktion und häufig eine Reduktion des IgG4-Spiegels im Serum gekennzeichnet.
• Häufig treten bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Glukokortikoids Rezidive auf.
• Therapie mit Rituximab: Führt zur Abnahme der IgG4-Konzentration.^1,3

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Bisher gibt es nur wenige Berichte über den Krankheitsverlauf.

Komplikationen

• Durch Zunahme der Entzündung kann es zu weiterer Fibrosierung der betroffenen Organe und infolgedessen zur weiteren Abnahme der Organfunktion kommen.

Prognose

• Eine spontane Besserung ist möglich.
• Es kommt jedoch häufig zu Rezidiven. 
  • bei vorheriger Steroidtherapie: Rezidive bei 24 % der Patient*innen
  • ohne vorherige Steroidtherapie: Rezidive bei 42 % der Patient*innen
  • Je nach befallenem Organ liegt die Rezidivrate jedoch auch mit Behandlung höher, z. B. bei AIP.³

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• IgG4-assoziierte Erkrankung

Autor*innen

• Laura Morshäuser, Dr. med., Ärztin, Karlsruhe
• Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).