Allgemeine Informationen

• Der Artikel basiert, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf dieser Referenz.¹

Definition

• Porphyrien sind eine heterogene Gruppe metabolischer Erkrankungen, deren gemeinsames Merkmal darin besteht, dass eines der Enzyme der Hämsynthese eine veränderte Aktivität aufweist.^2-4
• Bei einer erythropoetischen Protoporphyrie (EPP) ist die Aktivität des 8. und letzten Enzyms der Hämsynthese herabgesetzt.⁵
  • Eine X-chromosomale Protoporphyrie wird durch eine erhöhte Aktivität des 1. Enzyms der Hämsynthese verursacht und manifestiert sich klinisch wie die EPP.
• Eine Anhäufung von Metaboliten führt zu phototoxischen Hautmanifestationen.
• Ein Leberversagen ist eine seltene, aber gefürchtete Komplikation.

Häufigkeit

• Prävalenz weltweit zwischen 1:75.000 und 1:200.000^2-3

Ätiologie und Pathogenese

• Die EPP wird bei den meisten Patient*innen autosomal dominant vererbt und resultiert aus Mutationen im Ferrochelatase (FECH)-Gen auf Chromosom 18q21.3, die eine katalytische Defizienz des gleichnamigen 8. Enzyms der Häm-Biosynthese zur Folge haben.⁴
• Die klinische Ausprägung wird durch Anwesenheit des hypomorphen FECH-Allels IVS3-48C in trans modifiziert.²
• Es wurden auch rezessive Vererbungen mit zwei mutierten FECH-Allelen berichtet.²
• Bei 2 % der Patient*innen mit voll ausgeprägtem Krankheitsbild wurden als Ursache Gain-of-Function-Mutationen im Gen der erythrozytenspezifischen Aminolävulinsäure-Synthetase 2 (ALAS2; Xp11.21) gefunden. Diese Form wird X-chromosomal-dominante Protoporphyrie genannt.²
• Die verringerte Aktivität der FECH, die Eisen in Protoporphyrin einbaut, führt zu einer Akkumulation von Protoporphyrin in den Erythrozyten.
• Protoporphyrin wird in den Erythrozyten in der Folge an Plasmaproteine gebunden und in andere Organe im Körper, wie Haut und Leber, transportiert.
• Es kommt zu einer Anlagerung an lipidhaltige Strukturen, die geschädigt werden, wenn Licht mit einer Wellenlänge von rund 400 nm oder mehr auf das Protoporphyrin trifft.
• Die gefürchtetste Komplikation ist eine Leberschädigung bis hin zum Leberversagen.

Prädisponierende Faktoren

• Vererbung

ICPC-2

• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E80 Störungen des Porphyrin- und Bilirubinstoffwechsels
  • E80.2 Sonstige Porphyrie

Differenzialdiagnosen

• Phototoxische Arzneimittelreaktionen
• Hydroa vacciniforme
• Sonnenurtikaria
• Kontaktdermatitis
• Angioödem
• Andere Porphyrie-Typen

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnostik stützt sich auf vier Säulen:⁴
  1. Inspektion (Hautveränderungen, neuroviszerale Symptome) sowie Eigen- und Familienanamnese
  2. biochemische Untersuchungen in Urin, Stuhl, Erythrozyten und Plasma
  3. enzymatische Untersuchungen
  4. molekulargenetische Untersuchungen
     

Anamnese

• Akute Photosensitivität, häufig von Frühlingsbeginn bis Spätsommer
• Brennendes oder stechendes Gefühl auf der Haut, das sich kurz nach Sonnenexposition einstellt und viele Stunden anhalten kann.
• Es gibt häufig bei der ärztlichen Vorstellung keinen auffälligen klinischen Befund, da Ödeme und Erytheme im Intervall auftreten können.
• Eine starke Sonnenexposition kann zu Wunden und Verkrustungen führen.
  • Am stärksten betroffen sind meist Nase, Handrücken und Finger.
• Auch Sonneneinstrahlung durch Fenster oder Windschutzscheiben kann Symptome auslösen.
• Die Symptome manifestieren sich typischerweise in der frühen Kindheit, können aber auch erst später auftreten.
• Die Überempfindlichkeit gegenüber Licht kann unterschiedlich stark ausgeprägt sein.

Klinische Untersuchung

• Erytheme, Ödeme oder Urtikaria können auftreten.
• Nach starker Sonnenexposition kann es zu Wunden und Verkrustungen kommen.
• Bei Erwachsenen sind chronische Veränderungen in Form von Hautverdickungen und furchenartigen Narben speziell auf der Nase, um den Mund und auf den Fingerknöcheln möglich.

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Bei Verdacht auf eine Porphyrie-Erkrankung sollte Kontakt zu einem Speziallabor für Porphyrie-Erkrankungen aufgenommen werden oder eine Überweisung zur Hämatolog*in erfolgen.
• Typischerweise wird häufig folgendes Probenmaterial lichtgeschützt (in Alufolie verpackt) eingesandt:
  • 20 ml Morgenurin
  • 10 ml EDTA-Blut
  • 10 ml Heparin-Blut
  • 5 g Fäzes
• Das Labor führt anhand der angegebenen Daten die relevanten Analysen durch und legt eine zusammenfassende Auswertung vor.

Indikationen zur Überweisung

• Die meisten Patient*innen werden hausärztlich betreut.
• Niedrige Schwelle für Überweisung an Hepatolog*in bei Anzeichen einer Progression einer evtl. Leberschädigung, da sich rasch ein fulminantes, lebensbedrohliches Leberversagen entwickeln kann.

Therapie

Therapieziele

• Beschwerden lindern.
• Lichtexposition vermeiden sowie vor sichtbarem Licht mit hohem UVA-Index und kritischer Wellenlänge (> 400 nm) schützen.
• Schweren Komplikationen (Leberversagen) vorbeugen.

Empfehlungen für Patient*innen

• Sonnenlicht meiden.
• Geeignete Schutzkleidung (Kopfbedeckung, Kleidung mit langen Ärmeln etc.) tragen.
• Akute Schmerzen nach Sonnenexposition können oft durch kalte Umschläge oder kalte Bäder gelindert werden.
• Sonnencremes, die entweder Titanoxid, Zinkoxid oder Eisenoxid enthalten, können lindern.
• Vorsicht bei der Einnahme von Alkohol und anderen potenziell leberschädigenden Substanzen oder Medikamenten.

Therapieoptionen

• Afamelanotid zur Stimulation von Eumelanin (Orphan Drug = Arzneimittel zur Prävention, Diagnose und Behandlung von seltenen Erkrankungen)⁶
  • Fördert die Bildung von Melanin und verstärkt so die Hautpigmentierung ohne UV-Exposition.
  • Wird in Form eines subkutanen Implantats verabreicht und wirkt etwa 2 Monate lang.
• Die früher empfohlene Therapie mit Beta-Carotin hat sich als nicht wirksam erwiesen.^7-8
• Möglicherweise könnte eine Reduktion der Erythropoese mittels Transfusion oder durch gallebindende Agentien wie Cholestyramin einen positiven Effekt haben.⁸

Sonstige Behandlung

• Nur ein Teil des Lichtspektrums (violette/blauviolette Farbe und Wellenlänge von rund 400 nm) verursacht Symptome.
  • Diese können durch eine Spezialfolie, die an Fenstern, Windschutzscheiben, Gesichtsvisieren etc. angebracht werden, herausgefiltert werden.
• Eine Schmalspektrum-UVB-Behandlung kann bei manchen Patient*innen wirkungsvoll sein.
• Als Ultima Ratio kann die Knochenmarktransplantation erwogen werden.²
• Einen evtl. Vitamin-D-Mangel durch Vermeidung der UV-Licht-Exposition erkennen und behandeln.

Prävention

• Impfung gegen Hepatitis A und B
  • Alle Betroffenen sollten unmittelbar nach der Diagnose geimpft werden, um einer zusätzlichen Belastung der Leber vorzubeugen und dadurch das Gesamtrisiko eines schweren Leberversagens zu reduzieren.
  • Kinder sollten geimpft werden, bevor sie in den Kindergarten oder in die Schule kommen.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Die individuelle Sonnenlichttoleranz der Patient*innen kann variieren.

Komplikationen

• Leichte mikrozytäre Anämie
  • Anzeichen einer verminderten Erythropoese
  • Manche Patient*innen werden bei Eisengabe noch lichtempfindlicher, sodass dies generell nicht empfohlen wird.
• Vitamin-D-Mangel
• Bei rund einem Viertel der Patient*innen ist die Leber zu einem gewissen Grad betroffen.
• Einige Patient*innen leiden unter Gallensteinen.
• Ein Leberversagen ist eine gefürchtete, aber seltene Komplikation.

Prognose

• Lebenslange Erkrankung.
• Gut, wenn kein Leberversagen eintritt.
• Photosensitivität kann signifikante Auswirkungen auf die Lebensqualität der Patient*innen haben.

Verlaufskontrolle

• Jährliche Kontrollen (GOT, GPT, GGT, INR, Blutbild, Transferrin-Rezeptor und Ferritin bei Verdacht auf Eisenmangel, Vitamin D [25-OH-Vit D]).
• Bei steigenden Mengen an Protoporphyrin in den Erythrozyten oder bei biochemischen Anzeichen einer Leberschädigung werden häufigere Kontrollen empfohlen (alle 4 bis 8 Monate).

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patient*innen informieren?

• Maßnahmen zum Schutz vor Sonnenlicht
• Vorsicht bei Alkohol und anderen leberbelastenden Faktoren
• Ärztliche Vorstellung bei deutlich erhöhter Lichtempfindlichkeit im Vergleich zu sonst, bei unerklärlichen Magenschmerzen, Ikterus oder ungewöhnlicher Müdigkeit

Patientenorganisationen

• Selbsthilfe EPP e. V.
• Selbsthilfegruppe akute Porphyrie e. V.
• RareConnect: Porphyrie Gemeinschaft
• Porphyria Network

Kompetenzzentren

• Homepage der europäischen Porphyrie Initiative EPI mit Adressen der nationalen Porphyrie-Zentren

Illustrationen

Porphyrien, Enzymdefekte

Quellen

Literatur

1. Mittal S, Anderson KE. Erythropoietic protoporphyria and X-linked protoporphyria. Uptodate. Nov 2022. uptodate.com. www.uptodate.com
2. Orphanet. Erythropoietic protoporphyria. Paris, Orphanet 2013 www.orpha.net
3. Wahlin S, Floderus Y, Stal P, Harper P. Erythropoietic protoporphyria in Sweden: demographic, clinical, biochemical and genetic characteristics. J Intern Med 2011; 269: 278-88. PubMed
4. Gutiérrez PP, Wiederholt T, Bolsen K, Gardlo K, Schnabel C, Steinau G, Lammert F, Bartz C, Kunitz O, Frank J. Diagnostik und Therapie der Porphyrien: Eine interdisziplinäre Herausforderung. Dtsch Arztebl ; 101: A1250-1255. www.aerzteblatt.de
5. Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet 2010; 375: 924-37. PubMed
6. European Medicines Agency. Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für Scenesse (Afamelanotid). London, EMA 2014 www.ema.europa.eu
7. EPP-Deutschland. Therapie bei EPP. Metastudie zur Nicht-Wirksamkeit von Beta-Caroten. 2009 www.epp-deutschland.de
8. Heerfordt IM, Lerche CM, Philipsen PA, Wulf HC. Experimental and approved treatments for skin photosensitivity in individuals with erythropoietic protoporphyria or X-linked protoporphyria: A systematic review. Biomed Pharmacother. 2023 Feb;158:114132. doi: 10.1016/j.biopha.2022.114132. Epub 2022 Dec 14. PMID: 36525819. sciencedirect.com. www.sciencedirect.com

Autor*innen

• Moritz Paar, Dr. med., Facharzt für Allgemeinmedizin, Münster
• Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).