Allgemeine Informationen

Definition

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-3
• Alle hämatopoetischen Zellen stammen aus pluripotenten Stammzellen. Schädigung oder Verminderung dieser Stammzellen resultieren in einer Bi- oder Panzytopenie.
  • Panzytopenie (auch Trizytopenie): Reduktion von Erythrozyten, Granulozyten und Thrombozyten.
  • Bizytopenie: Reduktion von zwei Zellreihen, z. B. Erythrozyten und Granulozyten
• Die aplastische Anämie ist definiert durch Bi- oder Panzytopenie des Blutes kombiniert mit hypozellulärem Knochenmark und ohne anomale Zellen.

Häufigkeit

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-4
• In Mitteleuropa 2 bis 3 Fälle pro Million pro Jahr (wenn Aplasie als Resultat von Krebsbehandlung ausgenommen); 2- bis 3-mal höher in Südostasien
• Am häufigsten unter jungen (15–25 Jahre) und unter älteren Menschen > 60 Jahre.

Ätiologie und Pathogenese

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-3

Erworbene aplastische Anämie

• Idiopathisch
  • häufigste Form (ca. 50 % aller Fälle)
  • In der Regel können einige der verursachenden Faktoren identifiziert werden, aber bei den meisten Betroffenen (ca. 70 %) liegt eine angeborene Prädisposition für die Erkrankung vor.
  • Wahrscheinlich spielen dabei T-Zell-vermittelte Autoimmunmechanismen eine Rolle.
• Sekundär, z. B. infolge von:
  
  • systemischem Lupus erythematodes
  • Chemotherapie
  • Strahlentherapie
  • Infektion
  • Toxinen einschließlich bestimmter Medikamente
    • starke Assoziation z. B. bei Chloramphenicol und NSAR
    • schwache Assoziation z. B. bei Penicillamin, Goldsalzen, Benzolen und Metamizol
    • Antikonvulsiva wie Phenytoin und Carbamazepin
    • Thyreostatika wie Carbimazol und Thiouracil
    • weitere Antibiotika wie Sulfonamide und Cotrimoxazolwie
    • Arsen
    • Alkohol
  • Hepatitis
  • Schwangerschaft.

Angeborene aplastische Anämie

• Inherited Bone Marrow Failure Syndromes
  • Fanconi-Anämie
  • Dyskeratosis congenita
  • Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom
  • GATA2-Defizienz
• Sprechen nur selten auf immunsuppressive Behandlung an.^2,5

Pathophysiologie^6-7

• Ist bei erworbener Erkrankung in den meisten Fällen immunvermittelt.
• Autoreaktive Lymphozyten vermitteln die Zerstörung von hämopoetischen Stammzellen.
• Es wird angenommen, dass Umweltexpositionen wie Medikamente, Viren und Toxine bei einigen Betroffenen die pathologische Immunreaktion auslösen, aber in den meisten Fällen wird diese als idiopathisch klassifiziert.

Disponierende Faktoren

• Siehe Ätiologie.

ICPC-2

• B82 Anämie unspezifisch, andere
• B79 Angeborene Anomalie Blut-/Lymphsystem
• A85 Unerwünschte Wirkung eines Medikaments

ICD-10

• D61 Sonstige aplastische Anämien⁸
  • D61.0 Angeborene aplastische Anämie
  • D61.1 Arzneimittelinduzierte aplastische Anämie
  • D61.2 Aplastische Anämie infolge sonstiger äußerer Ursachen
  • D61.3 Idiopathische aplastische Anämie
  • D61.8 Sonstige näher bezeichnete aplastische Anämien
  • D61.9 Aplastische Anämie, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1,3,9-10

Allgemeines

• Zellarmes Knochenmark ohne andere klinische, pathologische oder hämatomorphologische Befunde
• Klinisches und hämatologisches Bild ist vereinbar mit normochromer, normozytärer Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie.
  • Die Reduktion der verschiedenen Zelllinien ist häufig eher unregelmäßig.
• Die Krankheitsaktivität kann von sehr leicht bis schwer variieren.

Diagnostische Kriterien

Aplastische Anämie

• Aplasie oder Hypoplasie des Knochenmarks ohne anormale Zellen oder Fibrose
• Mindestens 2 der folgenden Kriterien sind erfüllt:
  • Hb < 10 g/dl (< 8 mmol/l)
  • Neutrophile < 1,5 x 10⁹/l
  • Thrombozyten < 50 x 10⁹/l.

Nicht schwere aplastische Anämie

• Die genannten Diagnosekriterien für eine aplastische Anämie sind erfüllt, nicht aber die für eine schwere aplastische Anämie.

Schwere aplastische Anämie

• Knochenmarkhistologie
  • Zellularität < 25 % – oder –
  • Zellularität < 50 % mit < 30 % residualen hämatopoetischen Zellen
• Mindestens zwei der folgenden Kriterien sind erfüllt:
  
  • Retikulozyten < 20 x 10⁹/l (bei automatisierter Zählung < 60 x 10⁹/l)
  • Thrombozyten < 20 x 10⁹/l
  • Neutrophile < 0,5 x 10⁹/l

Sehr schwere aplastische Anämie

• Neutrophile < 0,2 x 10⁹/l
• Kriterien für eine schwere aplastische Anämie sind erfüllt.

Differenzialdiagnosen

• Isoliert aplastische Anämie (Pure Red Cell Aplasia)
• Aplasie nach Chemo- oder Strahlentherapie
• Myelodysplasie
• Akute lymphatische Leukämie, zellarmer Typ
• Akute myeloische Leukämie, zellarmer Typ
• Myelofibrose
• Ins Knochenmark infiltrierende oder metastasierende Erkrankungen wie Lymphome, Myelome, Karzinome, Haarzellleukämie
• Systemischer Lupus erythematodes
• Infektionen wie Tuberkulose, HIV, Brucellose, Anaplasmose (Ehrlichiose)
• Schwere Sepsis
• Hypothyreose
• Hypersplenismus (siehe Splenomegalie)
• Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (siehe hämolytische Anämien)
• Schwere megaloblastäre Anämie (B12- oder Folat-Mangel)
• Anorexia nervosa oder anhaltende Mangelernährung

Anamnese

• Eine aplastische Anämie kann rasch während einiger Tage oder graduell während Wochen oder Monaten entstehen.
• Die Erkrankung wird manifest durch die Konsequenzen von Knochenmarkversagen.
  • Anämie: Antriebslosigkeit, Müdigkeit, Dyspnoe, Palpitationen etc.
  • Neutropenie: rezidivierende Infektionen, Fieber
  • Thrombozytopenie: Blutungen der Schleimhäute und der Haut
• Sorgfältige Medikamentenanamnese
• Exposition gegenüber Toxinen?

Klinische Untersuchung

• Blässe, Anämie, Tachykardie, Dyspnoe
• Haut- oder Schleimhautpetechien, Hämatome nach Bagatelltraumen
• Keine Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie oder Knochenschmerzen (sonst siehe Differenzialdiagnosen)

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Blutbild einschließlich Differenzialblutbild
  • Bi- oder Panzytopenie: geringe Zahl von Erythrozyten, Neutrophilen und/oder Thrombozyten
  • Frühzeitig im Verlauf können nur 1 oder 2 Zelllinien betroffen sein.
  • Die Retikulozytenzahl kann reduziert sein.
  • Der Blutausstrich zeigt morphologisch normale Zellen, aber evtl. wenige Granulozyten/Thrombozyten.
• Hämolyseparameter (LDH, Haptoglobin, Bilirubin, ggf. Hämosiderin im Urin)
• Weitere Laboruntersuchungen
  • Quick, PTT, Fibrinogen
  • CRP
  • Gesamteiweiß, Elektrophorese
  • GOT/GPT, AP
  • Kreatinin, Harnsäure
  • Blutzucker
  • Ferritin
  • Folsäure, evtl. Methylmalonat
  • Vitamin B12, ggf. Homotranscobalamin
  • antinukleäre Antikörper (ANA), Anti-DNS-Antikörper (dsDNA)
  • quantitative Immunglobuline
  • Blutgruppe, direkter Antiglobulin-Test

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Knochenmarkbiopsie
  • Ist entscheidend für die Beurteilung der Zellularität und bestätigt in der Regel die Diagnose.
  • Die Unterscheidung zwischen aplastischer Anämie und hypoplastischen myelodysplastischen Syndromen kann schwierig sein.
  • charakteristische Histologie
    • hypozellulär ohne pathologisch veränderte Zellen
    • Bei fortgesetzter Hämatopoese können Zellkolonien („Nester“) vorliegen.
  • Zytogenetik
    
    • Ist obligat, u. a. um hypoplastische myelodysplastische Syndrome oder eine Fanconi-Anämie auszuschließen.²
• Durchflusszytometrie von peripherem Blut
  • Ist obligat, um eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie auszuschließen.^1,11
• Hereditäre Erkrankung?
  • Hinweise aus der Knochenmarkzytogenetik?
  • Familienanamnese?
  • Bei Verdacht auf Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom Untersuchung der exokrinen Pankreasfunktion (z. B. Stuhlelastase)
  • ggf. gezielte Suche mittels Gendiagnostik

Indikationen zur Überweisung

• Sofort bei Verdacht auf die Erkrankung

Therapie

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-3

Therapieziele

• Heilung in vielen Fällen möglich
• Vermeidung eines chronischen Transfusionsbedarfs (Risiko der Eisenüberladung und Allosensibilisierung)

Allgemeines zur Therapie

• Ggf. Vermeidung zugrunde liegender Ursachen
• Korrektur von niedrigen Blutzellen
• Therapie von Infektionen
• Der Schweregrad hat Bedeutung für die Wahl der Behandlung.
  • Die Behandlung basiert auf dem Grad der Zytopenie, nicht der Zellzahl im Knochenmark.²
  • Die Krankheitsschwere kann im Verlauf zunehmen. Häufig bleibt sie aber über viele Jahre stabil. In manchen Fällen kommt es zu spontanen Remissionen.¹²
  • Asymptomatische Zytopenien können ohne Behandlung bleiben, erfordern aber eine regelmäßige Überwachung (Differenzialblutbild)
• Drei Hauptmodalitäten zur Therapie einer aplastischen Anämie:
  1. immunsuppressive Behandlung (nur bei erworbenen Formen)
  2. allogene Knochenmarktransplantation
  3. supportive Behandlung
     • Infektprophylaxe: z. B. Antibiotika, siehe Infektionen bei Neutropenie
     • Blutungsprophylaxe: z. B. Vermeidung aller Thrombozytenaggregationshemmer
     • Transfusionen
     • ggf. Behandlung transfusionsbedingter Eisenüberladung (Chelattherapie, in der Remission auch Aderlass).

Medikamentöse Therapie

Supportive Behandlung

• Transfusionen von Erythrozyten und/oder Thrombozyten nach Bedarf
  • Bei häufigen Transfusionen kann es aufgrund von Alloimmunisierung zum fortschreitenden Wirkungsverlust und bei Erythrozyteninfusionen zur Eisenüberladung kommen.
  • Dieses Risiko kann durch die Gabe von leukozytendepletierten bzw. bestrahlten Blutprodukten gesenkt werden.
    • Die Bestrahlung senkt auch das Risiko für eine transfusionsinduzierte Graft-versus-Host-Reaktion
  • bei Blutungsneigung ggf. Thrombozytentransfusionen
    • Wenn sich Thrombozytenantikörper entwickeln, nach Möglichkeit auf HLA-kompatible Spender ausweichen.
  • Transfusionen zurückhaltend einsetzen, besonders bei Kandidaten für eine Stammzelltransplantation
• Infektionen werden antibiotisch/antiviral/antimykotisch behandelt.

Immunsuppressive Behandlung

• Wird bei Patient*innen angewendet, die nicht für eine Knochenmarktransplantation infrage kommen, weil sie älter sind oder ein geeigneter Spender fehlt.²
• Antithymozytenglobulin (ATG)/Ciclosporin A/Kortikosteroide
  
  • 60–75 % der von aplastischer Anämie Betroffenen sprechen auf ATG an. Vergleichbare Ansprechraten werden mit Ciclosporin A erreicht.
  • Die Kombination mit Ciclosporin A erhöht die Wirksamkeit.
  • Die Kombination von ATG mit Kortikosteroiden ist Standard.
  • Der Nachteil bei dieser Behandlung ist, dass damit in den meisten Fällen keine komplette und nachhaltige Remission erreicht wird.
  • Im Langzeitverlauf können sekundäre klonale Erkrankungen wie paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie oder ein myelodysplastisches Syndrom auftreten.¹³
• Andere Immunsuppressiva
  • Vorläufige Hinweise auf eine Wirksamkeit des zur MS-Therapie zugelassenen monoklonalen Antikörpers Alemtuzumab bei therapierefraktärer aplastischer Anämie bedürfen der Überprüfung in weiteren Studien.
  • Cyclophosphamid sollte bis auf Weiteres nicht außerhalb der Standardanwendung, nämlich als Vorbehandlung (Konditionierung) vor einer Knochenmarkstransplantation eingesetzt werden.

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

• Der Thrombopoetinagonist Eltrombopag ist wirksam in der Behandlung therapierefraktärer schwerer aplastischer Anämien und für diese Indikation zugelassen.
• Die Behandlung mit anderen Wachstumsfaktoren wie G-CSF ist noch nicht ausreichend untersucht.

Knochenmarkstransplantation

• Der Abschnitt basiert auf dieser Referenz.¹⁴
• Bei schwerer aplastischer Anämie (siehe Diagnosekriterien)
• Eine Knochenmarkstransplantation ist die beste Behandlung bei Personen unter 50 Jahren, wenn Knochenmark von einem HLA-kompatiblen Donor (Geschwister) erhalten werden kann.
• Das beste Ergebnis wird bei denjenigen erreicht, die vorher keine Bluttransfusionen erhalten haben.
• Die HLA-Typisierung sollte schnellstmöglich durchgeführt werden.
• Wirksamkeit
  • Die Ergebnisse sind ständig besser geworden, vor allem als Folge einer besseren Prophylaxe gegen die Graft-versus-Host-Erkrankung, aber bis zu 1/3 der Patient*innen bekommt später chronische Beschwerden – das Risiko dafür steigt mit dem Alter.
  • Die Wahrscheinlichkeit für eine Heilung ist hoch (70–90 % bei Personen unter 30 Jahren), aber weniger als 30 % haben einen passenden Geschwisterdonor.
  • Eine Knochenmarkstransplantation reduziert das Risiko für Rezidiv und die Entstehung von späten klonalen Störungen wie dem myelodysplastischen Syndrom und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-3

Verlauf

• Das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko korreliert besser mit dem Schweregrad der Zytopenien als mit der Knochenmarkzellularität.
  • Schweregradeinteilung siehe Abschnitt Diagnosekriterien.
  • Nicht schwere Formen verlaufen oft über viele Jahre ohne Progression.
  • Liegt eine schwere aplastische Anämie vor, liegt die mittlere Überlebenszeit ohne Behandlung bei 3 Monaten, und nur 20 % überleben 1 Jahr.
  • Nur mit supportiver Behandlung bei schwerer und sehr schwerer Erkrankung liegt die 2-Jahres-Mortalität bei ca. 80 %.¹⁵ Die meisten Betroffenen sterben durch invasive Pilzinfektionen und bakterielle Sepsis.

Komplikationen

• Lebensbedrohliche Infektionen
• Klonale Hämatopoese
  • myelodysplastisches Syndrom
    • Änderungen in einer klonalen hämatopoetischen Stammzelle, die multilineare Zytopenien verursachen.
    • Betrifft bis zu 15 % der Kinder und Erwachsenen nach immunsuppressiver Behandlung.
  • paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie
    • Verursacht durch Expansion einer anomalen hämopoetischen Stammzelle, die eine somatische Mutation im x-chromosomalen Gen hat, PIG-A.¹⁶
    • Führt zu einer hämolytischen Anämie.
  • Das Risiko steigt mit der Dauer der immunsuppressiven Behandlung.⁵

Prognose

• 5-Jahres-Überlebensrate in einer schwedischen Studie im Zeitraum 2000–2011⁴
  • gesamt: ca. 61 %
  • bei ≥ 60-Jährigen: ca. 38 %
  • bei nicht schwerer Form: > 90 %
  • Bei schweren oder sehr schweren Formen und immunsuppressiver Therapie mit ATG und Ciclosporin A: ca. 75–80 %; jüngere Patient*innen haben höhere Überlebensraten.
• Nach Stammzelltransplantation haben junge Betroffene mit passenden verwandten Spender*innen eine über 80-prozentige Chance auf eine nachhaltige Remission und langfristiges Überleben.¹⁴

Verlaufskontrolle

• Die Verlaufskontrolle erfolgt an einem hämatologischen Zentrum.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Aplastische Anämie