Allgemeine Informationen

Definition

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-3
• Seltener maligner embryonaler Tumor der Retina mit intra- und extraokulärem Wachstum, der nach Verlust beider Allele des Retinoblastom-Gens (RB1-Gens) auftritt.¹
• Der Tumor manifestiert sich uni- oder multifokal in einem oder beiden Augen.
• Die genetische Untersuchung von Familienmitgliedern ist bei Diagnose eines bilateralen oder multifokalen Retinoblastoms sowie positiver Familienanamnese angezeigt.

Häufigkeit

• Die Inzidenz liegt weltweit bei 1/18.000 Lebendgeborene.
• Inzidenz in Deutschland bei Kindern < 15 Jahre im Erhebungszeitraum 2006–2015⁴
• Der Anteil an allen malignen Erkrankungen im Kindesalter beträgt 2,2 %.
• Jährlich erkranken 0,43 von 100.000 Kindern an einem Retinoblastom.
• Jungen und Mädchen sind im Verhältnis 1,1:1 etwa gleich häufig betroffen.
• Das Retinoblastom ist mit einem mittleren Alter von 14 Monaten der Tumor mit dem niedrigsten Altersmedian bei Diagnose.
• In 1–10 % der hereditären Fällen liegt ein trilaterales Retinoblastom mit Mittellinientumor und schlechter Prognose vor.³
• In 60 % der Fälle liegt ein unilaterales Retinoblastom vor, in 40 % ein bilaterales.³
• Bilaterale Retinoblastome werden meist im Alter von < 12 Monaten diagnostiziert, unilaterale in den ersten 2 Lebensjahren.^2,5

Ätiologie und Pathogenese

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-3
• Der Verlust beider Allele des Retinoblastom-Gens (RB1) führt zur Entstehung eines Retinoblastoms.
• RB1 ist ein Tumorsuppressorgen, bei dessen Ausfall es zu unkontrollierter Proliferation, klonalem Wachstum und maligner Entartung kommt.
• Die erste Mutation mit Verlust eines Allels tritt spontan auf oder wird vererbt, sie kann somatisch oder konstitutionell sein. Die zweite Mutation mit Verlust des zweiten Allels erfolgt somatisch in der Retinazelle.
• 25–30 % der Fälle sind hereditär, 70–75 % treten spontan auf.
• Unter den hereditären sind wiederum 25 % von einem Elternteil vererbt und in 75 % tritt die Mutation während der frühren Embryogenese in einer Keimzelle auf.
• In sehr seltenen Fällen sind andere genetische Veränderungen (BCOR-Mutation, MYCN-Amplifikation, OTX2-Amplifikation) anzunehmen.

Disponierende Faktoren

• Mikrodeletion auf dem langen Arm von Chromosom 13 (Lage des RB1-Gens)
• Positive Familienanamnese
• Wahrscheinlich kein Einfluss von Umweltfaktoren, da die Häufigkeit des Retinoblastoms weltweit gleich ist.^1,4

ICPC-2

• F74 Neubild. Auge / -Anhangsgebilde

ICD-10

• C69 Bösartige Neubildung des Auges und der Augenanhangsgebilde
  • C69.2 Retina

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose wird auf Grundlage der Anamnese, der klinischen Befunde und der bildgebenden Diagnostik gestellt.

Differenzialdiagnosen

• Morbus Coats
• Grauer Star
• Frühgeborenenretinopathie
• Infektionen (Toxocara canis, Toxoplasmose)
• Vordere und hintere Uveitis
• Hamartom
• Kolobom
• Hämangiom
• Medulloepitheliom
• Retinom
• Astrozytom

Anamnese

• Möglicherweise positive Familienanamnese für Retinoblastome, sonst unspezifisch

Klinische Untersuchung

• Häufig: Leukokorie (amaurotisches Katzenauge, kann den Eltern als weißes Aufleuchten der Pupille auf Fotos mit Blitzlicht auffallen), neu aufgetretenes Schielen
• Seltener: periorbitale Schwellung und Rötung, Schmerzen bei Sekundärglaukom, dilatierte Pupille, Rubeosis iridis mit Blutung, Visusverlust (wird selten bemerkt)

Diagnostik im Krankenhaus

Ophthalmologie

• Durchführung beidseitig bei maximal dilatierter Pupille, bei Kindern in Narkose
• Beurteilung von Anzahl und Ausdehnung der Tumoren mit Darstellung tpischer Verkalkung
• Nachweis von Netzhautablösung oder Sekundärglaukom

 Erweiterte klinische Untersuchung

• Ausschluss einer extraokulären Manifestation, bei Verdacht ggf. Röntgen Thorax, Sono Abdomen, 99mTc-Szintigrammm, Untersuchung von Liquor und Knochenmark

 Bildgebung

• Sonografie zum Nachweis von Tumoren in Bulbus und Orbita
• MRT Schädel zum initialen Staging mit Beurteilung der mögichen extraokulären Ausbreitung in die Orbita, entlang des N. opticus mit Metastasierung ins ZNS, in den Subarachnoidalraum mit Meningeosis, in Knochen und Knochenmark^1,6
• Kein CT Schädel wegen Strahlenbelastung!

Histologie

• Nicht notwendig zur Diagnosesicherung
• Keine Probebiopsie wegen Gefahr der Tumoraussaat!
• Untersuchung des Bulbus und anhängender Strukturen nach Enukleation
• Nachweis von typischen Flexner-Wintersteiner-Rosetten

Genetik

• Nachweis einer Mutation im RB1-Gen mittels DNA-Sequenzierung, Southern Blot, Transkriptionsanalyse, ggf. weiterführenden genetischen Analysen

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf Leukokorie oder einen Strabismus
• Bei positiver Familienanamnese für Retinoblastom

Therapie

Therapieziel

• Heilung der Erkrankung bei maximalem Visuserhalt
• Vermeidung von Spätschäden durch die Therapie

Allgemeines zur Therapie

• Die Therapie sollte in spezialisierten onkologischen Zentren durchgeführt werden. Sie erfolgt individuell auf Basis der Ausbreitung, Genetik und Lokalisierung des Tumors.
• Eine optimale Zusammenarbeit zwischen Augenärzten, Kinderärzten, Radiologen und Genetikern muss gewährleistet sein.
• Häufig angewandte Klassifikationssysteme sind die International Classification of Retinoblastoma, das International Retinoblastoma Staging System und die ältere Reese-Ellsworth-Klassifikation.

Therapieoptionen

• Der Abschnitt basiert auf diesen Referenzen.^1-3

Enukleation

• Bei schwerwiegenden Komplikationen (Glaukom, Netzhautablösung)
• Bei nicht zu erwartendem Visuserhalt
• Bei Verdacht auf vitalen Tumorrest nach Therapie

Kryotherapie

• Bei Tumoren bis 3 mm Durchmesser im vorderen Abschnitt der Retina

Photokoagulation/Laser

• Bei Tumoren bis 3 mm Durchmesser im hinteren Teil der Retina

Strahlentherapie

• Perkutan bei großen und multiplen Tumoren
• Brachytherapie mit radioaktiven Strahlern bei kleineren bis mittelgroßen Tumoren

Chemotherapie

• Zur Größenreduktion intraokularer Tumoren
• Als adjuvante Therapie
• Bei extraokularer Ausdehnung und Metastasierung
• Systemisch oder lokal über Arteria ophthalmica, intravitreal oder subkonjunktival
• Eingesetzte Substanzen: Cyclophosphamid, Carboplatin, Etoposid, Vincristin, Doxorubicin, Melphalan, Topotecan
• Hochdosistherapie mit autologer Stammzell-Reinfusion bei trilateralem Retinoblastom und extrakraniell metastasiertem Retinoblastom

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Die Krankheit tritt nach kurzer und unspezifischer Anamnese im Kleinkindalter auf.
• Die Prognose für lokalisierten Formen und bei adäquater intensiver Behandlung auch für fortgeschrittene Tumorenstadien ist generell gut. Ausnahme ist das trilaterale Retinoblastom mit schlechter Prognose.
• Unbehandelt beträgt die Mortalität bei invasivem Wachstum bis zu > 90 %.^1,3
• Der verbleibende Visus ist abhängig von Lokalisation, Ausdehnung und Therapie des Tumors.

Komplikationen

• Wachstumsstörungen und Deformitäten der Gesichtsknochen nach Enukleation oder Bestrahlung
• Visusdefizite
• Hörschädigung nach Therapie mit Platinderivaten
• Strahlenretinopathie oder Strahlenoptikusneuritis nach perkutaner Bestrahlung
• Funktionsstörung verschiedener Organsysteme nach Chemotherapie
• Rezidive
• Entwicklung von Zweitmalignomen bei 2,9 % aller Patienten innerhalb von 30 Jahren nach Diagnose (meist Sarkome und Melanome)
• Erhöhtes Risiko von Sekundärmalignomen bei hereditärem Retinoblastom, unabhängig von stattgehabter Strahlentherapie

Prognose

• Überlebensrate > 95 % bei früher Diagnose und intraokulären Tumoren^3,7-8
• Mortalität 15 % bei Sklerainvasion bis 90 % bei invasivem Wachstum
• Vor Einführung der Screening-Programme lag das 5-Jahres-Überleben für trilaterale Retinoblastome bei < 5 %. Durch Früherkennung und intensive Behandlung werden heute 5-Jahres-Überlebensraten von 11–67 % (in Abhängigkeit vom Diagnosezeitpunkt) erreicht.^2-3,9

Verlaufskontrolle

Nachsorge

• Eine an die Erkrankung und Therapie angepasste Nachsorge ist notwendig, um ein Rezidiv oder Spätfolgen zu erkennen und zu therapieren.
• Die onkologische Nachsorge wird von der behandelnden Klinik in einer Spezialsprechstunde koordiniert und findet in enger Zusammenarbeit mit dem niedergelassenen Haus-/Kinderarzt statt.
• Neben den medizinischen Kontrolluntersuchungen erfolgt im Rahmen der Nachsorge eine Beratung zu Impfungen, Risikofaktoren und Familienplanung.
• Insbesondere bei hereditären Formen des Retinoblastoms steht die frühe Erkennung von Sekundäremalignomen im Fokus der Nachsorge.

Genetische Beratung und Früherkennung

• Eine genetische Beratung sollte in jedem Fall erfolgen, um eine optimale Vorsorge zu gewährleisten, aber auch im Hinblick auf die unvollständige Penetranz der Erkrankung.
• Patienten mit bilateralem oder unilateralen multifokalen Retinoblastomen gelten als Träger der konstitutionellen Mutation mit autosomal-dominanter Vererbung; eine genetische Untersuchung der Nachkommen ist hier angezeigt, da die Erkrankungswahrscheinlichkeit nahezu 100 % beträgt.
• Eine pränatale Diagnostik ist möglich.
• Der Mutationsnachweis kann im Blut erfolgen.
• Bei positiver Familienanamnese erfolgt eine möglichst frühe ophthalmologische Untersuchung des Neugeborenen und eine genetische Diagnostik.
• Bei nachgewiesenem Gendefekt sind engmaschige ophthalmologische Untersuchungen notwendig.²

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Retinoblastom

Weitere Informationen

• Deutsche Krebsgesellschaft: Basisinfos zum Retinoblastom
• Kinderkrebsinfo.de – Informationsportal zu Krebs- und Bluterkrankungen bei Kindern und Jugendlichen: Retinoblastom
• Deutsche Kinderkrebsstiftung: Krebs bei Kindern – Informationsmaterial
• KAKS Kinderaugenkrebsstiftung

Patientenorganisationen

• Deutsche Kinderkrebshilfe: Elterngruppen – Adresssuche

Illustrationen

Retinoblastom (2-jähriges Kind): weiße Pupille

Quellen

Literatur