Allgemeine Informationen

Definition

• Die Huntington-Erkrankung, auch Chorea Huntington oder Morbus Huntington, ist eine autosomal-dominant vererbte, neurodegenerative Erkrankung des ZNS mit fortschreitendem Verlauf.^1-5
  • Die Erkrankung wurde nach dem Arzt George Huntington benannt, der die Krankheit im Jahr 1872 erstmalig beschrieb.⁶
• Ursache der Erkrankung ist ein Trinukleotid-Repeat mit gehäufter Wiederholung von CAG im Huntingtin-Gen auf Chromosom 4.^1-2,4
  • Die Genmutation wird autosomal-dominant vererbt und hat eine vollständige Penetranz ab etwa 40 CAG-Wiederholungen
  • Ein früherer Symptombeginn ist abhängig von der Anzahl der CAG-Wiederholungen.⁴
• Die klinische Manifestation umfasst fortschreitende motorische, psychische und kognitive Störungen.^1-5
  • Die extrapyramidal-motorischen Störungen äußern sich als Chorea mit unwillkürlichen, unregelmäßigen Bewegungen, die sich schrittweise auf alle Extremitäten ausweiten.
  • Kognitive Auffälligkeiten entsprechen weitestgehend denen einer subkortikalen Demenz mit psychomotorischer Verlangsamung.³
  • Psychische Beschwerden äußern sich in Persönlichkeitsveränderungen, Apathie, Reizbarkeit und Depression.⁴
  • Kognitive und psychiatrische Anzeichen können den motorischen Symptomen zeitlich vorangehen.^3-4
• Die Diagnostik beruht auf Anamnese, neurologischer und psychiatrischer Untersuchung, zerebraler Bildgebung sowie molekulargenetischer Untersuchung.²
• Seit 2010 ist das Gendiagnostikgesetz in Deutschland in Kraft und legt die Rahmenbedingungen für genetische Untersuchungen fest.
• In Deutschland existieren Zentren für Präimplantationsdiagnostik (PID), die Betroffene beraten.
• Eine kausale oder neuroprotektive Therapie existiert nicht.²
  • Die supportive Behandlung erfolgt individuell und symptomorientiert.
• Die Huntington-Krankheit hat eine infauste Prognose und führt nach dem Beginn motorischer Symptome im Durchschnitt nach 18 Jahren zum Tod.

Häufigkeit

• In westlichen Ländern liegt die Prävalenz bei 10–15 Betroffenen pro 100.000.^1,4-5
  • In Asien und Afrika ist die Prävalenz der Erkrankung deutlich niedriger als in der kaukasischen Bevölkerung.⁴
• Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 45 Jahren.⁴
  • Eine höhere Anzahl CAG-Repeats im Huntingtin-Gen führt zu einem früheren Symptombeginn.
• Bei 5–8 % der klinisch diagnostizierten Fälle handelt es sich um sporadische (De-novo-)Mutationen ohne erkrankte Familienmitglieder.⁴

Ätiologie und Pathogenese

• Autosomal-dominant vererbte, neurodegenerative Erkrankung mit CAG-Wiederholungen im Huntingtin-Gen (HTT) auf Chromosom 4^1-2,4-5,7
  • Erkrankungswahrscheinlichkeit für Nachkommen von Betroffenen unabhängig vom Geschlecht bei 50 %
  • Wahrscheinlichkeit der Erkrankung bei vererbter Genmutation von 100 % (vollständige Penetranz)
• Es handelt sich um eine Trinukleotid-Repeat-Erkrankung.^1,4-5
  • Wiederholungen des CAG-Trinukleotids in der DNA des betroffenen Huntingtin-Gens
    
    • Normalbevölkerung: 6–35 CAG-Wiederholungen
    • Mutationsträger mit unvollständiger Penetranz: 36–39 CAG-Wiederholungen
    • Mutationsträger mit vollständiger Penetranz: ≥40 CAG-Wiederholungen
  • Die Schwere der Erkrankung und ein früheres Manifestationsalter korreliert mit den CAG-Wiederholungen.
• Durch Instabilität kann es bei Vererbung zur Verlängerung der CAG-Wiederholungen kommen.^1,4
  • Intermediäre Allele mit 27–35 CAG-Wiederholungen führen zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko bei Nachkommen.
  • Durch Zunahme der CAG-Wiederholungen kommt es bei Nachkommen zu schwereren Verläufen und früherem Krankheitsbeginn (sog. Antizipation).
    • Väterliche Vererbung führt zu längeren CAG-Sequenzen.
• Die Mutation im Huntingtin-Gen führt zu abnormen Proteinen mit Polyglutamin-Ketten, veränderter Fragmentation und Ablagerungen.
  • Dies führt auf Zellebene durch toxische Eigenschaften zu neuronaler Dysfunktion und Zelluntergang.^1,4
  • Da die Expression in Neuronen höher ist als in Gliazellen, sind diese vornehmlich betroffen.⁴
    • Die Funktion des unveränderten Proteins ist nicht bekannt.
• Eine frühe Veränderung ist der Untergang von Neuronen im Striatum (Nucleus caudatus und Putamen) mit Atrophie dieser Hirnareale.^4-5
  • Im Verlauf kommt es zu einer fortschreitenden Hirnatrophie, die auch den Kortex betrifft.
• Der Zelluntergang von striatalen Neuronen führt zu einer Dysregulation der Basalganglienfunktion und reduzierter Hemmung des Thalamus.⁴
  • Die fehlende Hemmung des Thalamus äußert sich in den choreatischen, unwillkürlichen, überschießenden Bewegungen.

ICPC-2

•  N99 Neurologische Erkrankung, andere

ICD-10

• G10 Chorea Huntington

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose beruht auf (Familien-)Anamnese, klinischer Untersuchung sowie dem Ausschluss von Differenzialdiagnosen.^1-2
  • Die klinische Manifestation wird anhand eines klinischen Scores („Unified HD Rating Scale“, UHDRS) bewertet.
• Zur Sicherung der Diagnose wird eine molekulargenetische Untersuchung empfohlen.²
  • Dabei sind die Richtlinien bzgl. Patientenaufklärung, Einwilligung und Datenschutz entsprechend dem Gendiagnostikgesetz von 2010 zu berücksichtigen.

Differenzialdiagnosen

• Andere hereditäre neurologische Grunderkrankungen
  • z. B. spinozerebelläre Ataxie, Friedreich-Ataxie, Morbus Wilson
• Autoimmun und paraneoplastisch bedingte choreatische Syndrome
  • Sydenham-Chorea (Chorea minor, Post-Streptokokkeninfektionserkrankung)
  • systemischer Lupus erythematodes (SLE)
  • Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom (APS)
• Infektiöse Ursachen
  • HIV-Enzephalopathie
  • virale Enzephalitis (Mumps, Masern, Varizella-zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus, Viren der ECHO-Gruppe)
  • Neurolues (Syphilis)
  • Neuroborreliose
• Strukturelle Läsionen der Basalganglien
• Metabolische, endokrine und toxische Ursachen
  • z. B. thyreotoxische Krise
• Medikamenten- und drogeninduzierte Chorea
  • z. B. durch Medikamente zur Behandlung des M. Parkinson, Antiepileptika, Antiemetika wie Metoclopramid

Anamnese

• Beginn der Beschwerden
  • chronisch progrediente Erkrankung mit schleichendem Beginn
  • Manifestation meist im mittleren Erwachsenenalter (Häufigkeitsgipfel 45 Jahre)
• Symptome
  • motorische Symptome^1-2,4
    • Die Frühphase der Erkrankung ist gekennzeichnet durch Hyperkinesien (v. a. Chorea).
    • Chorea bezeichnet unwillkürliche, rasche und unregelmäßige Bewegungen der Extremitäten, des Gesichts oder der Rumpfmuskulatur.
    • im fortgeschrittenen Stadium häufig hypokinetische Phase mit Bradykinesie, Dystonie, Gleichgewichts- und Gangstörungen
    • möglicherweise zudem Sprech- und Schluckstörungen (Dysarthrie, Dysphagie)
  • kognitive Defizite^1,4,8
    • Können den motorischen Symptomen mehrere Jahre vorausgehen.
    • Aufmerksamkeitsdefizite und Konzentrationsstörungen
    • progrediente psychomotorische Verlangsamung und Einschränkung der exekutiven Funktionen
  • neuropsychiatrische Symptome^1,4-5
    • z. B. Unruhe, Reizbarkeit, Depression, Angst, selten Psychosen
    • im späteren Verlauf häufig Affektminderung und Apathie (bis zu 28 %)
• Familienanamnese
• Begleiterkrankungen
• Medikamenteneinnahme
• Auswirkungen auf die Lebensqualität
  • in der Frühphase Anpassungen am Arbeitsplatz, drohende Arbeitslosigkeit
  • später zunehmende Abhängigkeit und Pflegebedürftigkeit

Klinische Untersuchung

• Die allgemeine körperliche Untersuchung ist meist unauffällig.
• Vollständige neurologische Untersuchung^2,4
  
  • Vorliegen choreatischer Bewegungsstörungen
  • Dysdiadochokinese
  • verzögerte und sakkadierte Blickfolge
  • Einschränkungen des Gehens, z. B. früh beim Seiltänzergang
• Neuropsychologische Untersuchung⁴
  • Anzeichen für psychomotorische Verlangsamung
  • Einschränkung der exekutiven Funktionen (Apraxie)
  • Gedächtnisstörungen
  • Abnahme des Sprachflusses
  • Beurteilung anhand von standardisierter neurokognitiver Testung (z. B. MOCA)
• Beurteilung anhand klinischer Scores^1-2,4
  • v. a. anhand der international anerkannten „Unified HD Rating Scale“ (UHDRS)^1-2,4,9
  • Punktwert von mindestens 4 ohne anderweitig erklärende Ursache nahezu diagnosesichernd
  • englische Fassung unter Huntington Study Group
• Eine kontinuierliche Progression der motorischen Symptome bei regelmäßigen Verlaufskontrollen dient als weiterer diagnostischer Hinweis.^1-2,4

Diagnostik beim Spezialisten

• Zerebrale Bildgebung
  
  • Vorzugsweise MRT, bei Kontraindikationen CT
  • Typisches Zeichen ist eine symmetrische Atrophie des Striatums (bestehend aus Nucleus caudatus und Putamen).
  • schwächer ausgeprägte Atrophie anderer subkortikaler Regionen sowie des Kortex
  • Ausschluss symptomatischer Ursachen und Differenzialdiagnosen (z. B. Morbus Wilson)
• Genetische Untersuchungen²
  • Untersuchung des Huntingtin-Gens (Chr. 4p)
  • Bestimmung der Anzahl an CAG-Wiederholungen⁴
    
    • 6–35 Wiederholungen: unauffälliger Befund
    • 36–39 Wiederholungen: Mutation mit unvollständiger Penetranz
    • ≥40 Wiederholungen: Mutation mit vollständiger Penetranz
  • Richtlinien für Aufklärung, Einwilligung und Datenschutz sind geregelt im Gendiagnostikgesetz.
    
    • Vor der Untersuchung ist eine ausführliche Patientenaufklärung und humangenetische Beratung notwendig.
    • Eine pränatale Diagnostik für die spätmanifestierende Erkrankung ist in Deutschland untersagt (GenDG § 15 Abs. 2).
  • Das Ergebnis der genetischen Testung ist in den meisten Fällen eindeutig.

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf die Erkrankung

Therapie

Allgemeines zur Therapie

• Es gibt bisher keine kausale oder krankheitsmodifizierende Therapie.
• Therapieansätze zur Neuroprotektion befinden sich in klinischen Studien.
• Die Behandlung erfolgt symptomatisch und mit supportiven Maßnahmen.
• Eine ausführliche Beratung über Art, Verlauf und Bedeutung für die Familienplanung ist ein wichtiger Teil der Behandlung.

Medikamentöse Therapie

Unwillkürliche Bewegungen

• Abwägung der Symptomlinderung für die Lebensqualität
  
  • regelmäßige Verlaufskontrolle mit erneuter Bewertung und ggf. Anpassung der Therapie (auch Dosisreduktion)
• Gefahr extrapyramidaler Nebenwirkungen (z. B. Bradykinese) bei allen Substanzen
  
  • niedrigstmögliche Dosierung
  • keine vergleichenden Studien zu den Präparaten
• Dopamin-depletierende Substanzen^2,10
  
  • z. B. Tetrabenazin
  • derzeit beste Studienlage zur anti-choreatischen Behandlung
  • jedoch klinisch relevante Nebenwirkungen wie Depression oder Müdigkeit
• Klassische Dopaminrezeptorantagonisten^1-2,4
  
  • z. B. Tiaprid
  • lange klinische Erfahrung und günstigeres Nebenwirkungsprofil
• Atypische Antipsychotika²
  
  • z. B. Olanzapin
• Empfehlung zum Beginn zunächst mit Tiaprid, Wechsel oder Kombination mit Tetrabenazin, wenn Therapie ausgereizt²

Neuropsychiatrische Symptome

• Symptomatische medikamentöse Behandlung der neuropsychiatrischen Begleitsymptome
• Depression
  
  • selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI)
  • z. B. Venlafaxin, Mirtazapin, Sulpirid
• Psychosen
  
  • Antipsychotika
• Zwangssymptome
  
  • Antidepressiva mit Hemmung der 5-HT-Aufnahme, Antipsychotika
• Schlafstörungen
  
  • pflanzliche Mittel, Mirtazapin, Chloralhydrat, Benzodiazepinrezeptoragonisten
• Angststörungen
  
  • selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI)
• Reizbarkeit
  
  • Stimmungsstabilisierer, Antipsychotika
• Psychotische Episoden sind möglich, haben aber in der Regel eine günstige Prognose.
  
  • Die Behandlung erfolgt nach festgelegten Vorgaben mit Neuroleptika.

Weitere Therapien

• Humangenetische Beratung und Familienplanung
  
  • autosomal-dominanter Erbgang (50%iges Risiko für Kinder von Mutationsträgern)
  • Einige Zentren bieten eine Präimplantationsdiagnostik (PID).
  • Entscheidung über Zulässigkeit einer PID durch zuständige Ethikkommission in Einzelfallentscheidung
• Physiotherapie und Ergotherapie
  • längstmöglicher Erhalt der motorischen Fähigkeiten und Alltagsaktivitäten
• Logopädie
  • Unterstützung der Nahrungsaufnahme bei progredienten Schluckstörungen
  • frühzeitige Beratung und Entscheidung über gewünschte Maßnahmen
  • ggf. perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) erforderlich
• Anpassungen im häuslichen Umfeld und Hilfsmittelversorgung
  
  • im Verlauf häufig Notwendigkeit einer ambulanten Pflege, Unterbringung im betreuten Wohnen oder einer Pflegeeinrichtung
• Tiefenhirnstimulation
  
  • experimentelles Therapieverfahren im Rahmen von klinischen Studien
  • Eine kleine Studie zeigte Besserung der Chorea nach Stimulation bei einigen Patienten, daher aktuell Folgestudie.

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Die Huntington-Krankheit schreitet chronisch fort und führt zu zunehmenden Bewegungsstörungen und neuropsychiatrischen Defiziten und letztlich zum Tod.

Komplikationen

• Die häufigsten Todesursachen sind Aspiration und Pneumonien, meist als Folge von zunehmenden Schluckstörungen.

Prognose

• Die Lebenserwartung ab dem ersten Auftreten der Symptome liegt bei etwa 20 Jahren.

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Chorea
• Chorea Huntington
• Chorea minor
• Arzneimittelinduzierte Chorea

Patientenorganisationen

• Deutsche Huntington-Hilfe e. V.: www.dhh-ev.de
• Österreichische Huntington-Hilfe (ÖHH): www.huntington.at
• Schweizerische Huntington Vereinigung (SHV): www.shv.ch