Allgemeine Informationen

Definition

• Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung.
  
• Betroffen sind gehäuft Bewohner*innen der östlichen Mittelmeerregion (Türkei, Naher Osten, Nordafrika, arabische Länder, Armenien, seltener Italien und Griechenland).^1-2
• Die Erkrankung ist durch sporadische Schübe mit Fieber und Entzündungen der Serosa gekennzeichnet.¹
  
• Zwar wird das familiäre Mittelmeerfieber in biblischen Schriften erwähnt, als klinisches Krankheitsbild wurde es jedoch erstmals 1945 beschrieben.
• Je nach Symptomatik lassen sich 3 Formen der Erkrankung unterscheiden:²
• Typ 1: Krankheitsbild, das in diesem Artikel beschrieben ist.
• Typ 2: Niereninsuffizienz aufgrund von Amyloid-Ablagerungen, jedoch ohne die typischen Schübe des familiären Mittelmeerfiebers
• Typ 3: Vorliegen der Mutation, jedoch weder Fieberschübe noch Nierenschädigungen.

Häufigkeit

• Vorrangig in den östlichen Regionen des Mittelmeers verbreitet, dort Prävalenz von 1:200 bis 1:1.000.
  • Träger*innen der Genmutation sind besonders häufig Menschen sephardisch-jüdischer Abstammung, türkischer Abstammung, armenischer und arabischer Abstammung.
  • Bei Menschen spanischer und italienischer Herkunft kommt das Gen gelegentlich vor.²
• Bei Menschen nichtmediterraner Abstammung ist die Prävalenz äußerst gering.²
• Bei etwa der Hälfte der Patient*innen treten vor Vollendung des 4. Lebensjahres, bei etwa 80 % vor Vollendung des 10. Lebensjahres Symptome auf. In 90 % der Fälle liegt das Alter bei Erstmanifestation vor dem 20. Lebensjahr.²

Ätiologie und Pathogenese

• Das für das familiäre Mittelmeerfieber verantwortliche Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 16 und kodiert das Protein Pyrin (griech. Fieber), auch Marenostrin (lat. Mittelmeer) genannt. Das Gen trägt den Namen MEFV (Mediterranean Fever).
• Das Gen wurde 1997 identifiziert.^3-4 Das zugehörige Protein ist ausschließlich in Granulozyten zu finden.
• Die typischen Schmerzattacken sind auf Serositiden in verschiedenen Bereichen zurückzuführen: Peritonitis, Pleuritis, Synovitis.²
• Rezidivierende Peritonitis-Schübe können Adhäsionen hervorrufen, die langfristig zu einer Dünndarmobstruktion und bei Frauen zu verminderter Fruchtbarkeit führen können.
• Eine Amyloidose betrifft meist die Nieren und kann unbehandelt über ein nephrotisches Syndrom zur Urämie führen. Amyloid-Ablagerungen mit Funktionsstörungen werden auch kardial, gastrointestinal, in Schilddrüse, Milz oder Hoden gefunden. Es ist die am meisten gefürchtete Komplikation. Die Amyloidose ist mit einer schlechten Prognose und erhöhter Mortalität verbunden.^2-3,5

Prädisponierende Faktoren

• Ethnizität

ICPC-2

• T80 Angeb. Fehlbild., endokrin/metabol.

ICD-10

• E85.0 Nichtneuropathische heredofamiliäre Amyloidose, familiäres Mittelmeerfieber

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Die Diagnose kann klinisch auf Grundlage²
  • des ethnischen Hintergrunds
  • der typischen klinischen Manifestationen sowie
  • eines positiven Ansprechens auf Colchicin gestellt werden.
• Tel-Hashomer-Kriterien (siehe auch Orphanet)
  • Zwei große Kriterien sollten erfüllt sein:
    • Fieber und Serositis
    • Amyloidose Typ AA
    • Wirksamkeit von Cholchizin
  • und zwei kleine Kriterien sollten erfüllt sein:
    • rezidivierende Fieberattacken
    • Verwandte mit FMF.
• Positive Voraussagewerte einer genetischen Analyse 70–80 %
  • aufgrund genetischer Heterogenität und unvollständiger Penetranz²
• Die Diagnose soll durch Ärzt*innen mit Erfahrung in der Diagnostik und Therapie des familiären Mittelmeerfiebers (z. B. Kinderrheumatologie/Rheumatologie) gestellt werden.³

Differenzialdiagnosen

• Akutes Abdomen: Appendizitis, Darminvagination, perforiertes Magengeschwür
• Akute intermittierende Porphyrie
• Rezidivierende Pankreatitis
• Systemischer Lupus erythematodes und Vaskulitis
• Abdominelle Migräne

Anamnese

• Die typischen klinischen Merkmale des familiären Mittelmeerfiebers sind kurze (12 Stunden bis 3 Tage andauernde) Fieberschübe, begleitet von Symptomen einer Peritonitis oder seltener auch einer Pleuritis oder Synovitis.¹
• 90–95 % der Patient*innen leiden unter Bauchschmerzen, die plötzlich einsetzen, während sie Fieber haben, und die das dominierende Symptom der Erkrankung darstellen.⁴ Dabei können sowohl Durchfall als auch Obstipation auftreten.¹
• Die Patient*innen gehören einer ethnischen Risikogruppe an.²
• Zwischen den Schüben sind die Betroffenen völlig gesund.¹
• Bei 90 % der Patient*innen treten die ersten Schübe vor Vollendung des 20. Lebensjahres auf.
• Die Rezidive treten typischerweise in Abständen von 1 Woche bis zu mehreren Monaten auf. Die Häufigkeit der Schübe ist von Patient*in zu Patient*in unterschiedlich und schwankt auch bei den einzelnen Personen erheblich.¹
• Die Patient*innen können meist kein auslösendes Ereignis nennen, bei einigen wenigen treten die Schübe jedoch nach schwerer körperlicher oder psychischer Belastung auf.³
• Unter der Behandlung mit Colchicin kann ein FMF-Schub auch ohne Fieber auftreten.¹
• Bei mehr als der Hälfte der Patient*innen treten Prodromalsymptome in Form von Reizbarkeit, Schwindel, Veränderungen des Geschmackssinns und vermindertem Appetit auf.⁶

Klinische Untersuchung

• Fieber, typischerweise zwischen 38 und 40 Grad¹
• Häufig sind ein Loslassschmerz und ein aufgetriebenes Abdomen zu beobachten. Dadurch kann die Erkrankung als akute Appendizitis fehlgedeutet werden.² Die Milz ist bei 30–50 % vergrößert.¹
• Evtl. besteht eine akute Arthritis in den großen Gelenken, meist im Knie oder Sprunggelenk. Diese ist am häufigsten bei Personen aus Nordafrika zu beobachten.¹ Die Arthritis kann Wochen oder Monate anhalten und evtl. zu dauerhaften Gelenkschäden führen.
• Eine Pleuritis tritt bei 30 % der Patient*innen auf und klingt in der Regel innerhalb einiger Stunden oder weniger Tage ab. Sie ist häufig mit einseitigen Brustschmerzen verbunden.²
• Bei bis zu 40 % der Betroffenen ist ein Erysipel-ähnlicher Hautausschlag zu beobachten, der meist über der Tibia und der Hüfte lokalisiert ist. Dieser verschwindet spontan wieder, eine Antibiotikatherapie ist nicht notwendig.²
• Seltener findet sich eine Sakroiliitis, Polyarthritiden kleiner Gelenke, Perikarditis, Myalgien oder eine Beteiligung des Skrotums.²

Ergänzende Untersuchungen

• Während der Schübe sind Veränderungen der Entzündungsmarker nachweisbar:²
  • BSG
  • CRP
  • Serum-Amyloid-A (SAA)
  • Leukozytose (mit Neutrophilie).
• Weitere Diagnostik
  • Eine Röntgenuntersuchung oder CT von Thorax und Abdomen ist nicht spezifisch oder diagnostisch, kann bei der Diagnostik jedoch hilfreich sein.

Genetische Analysen

• Mehr als 80 Mutationen im MEFV-Gen sind beschrieben⁴, doch die meisten und am häufigsten vorkommenden Mutationen sind in Exon 10 lokalisiert, das die B30.2/SPRY-Domäne in der C-terminalen Region des Proteins kodiert.⁷
• Die Prävalenz der Mutationen schwankt je nach untersuchter Population.¹
• Der Nachweis einer Mutation gestaltet sich häufig schwierig, da viele Betroffene nur eine oder gar keine Mutation aufweisen.²

Indikationen zur Überweisung

• Bei entsprechender Verdachtsdiagnose. Die Diagnose soll durch Spezialist*innen auf dem Gebiet des familiären Mittelmeerfiebers (z. B. Kinderrheumatologie, Rheumatologie oder oft auch selbst aus dem Mittelmeerraum stammende Kollegen) gestellt werden.³
• Einmal jährlich sollen Patient*innen zur Kontrolle zu einem Spezialisten auf dem Gebiet des familiären Mittelmeerfiebers (Kinderrheumatologie/Rheumatologie) überwiesen werden.³

Therapie

Therapieziele

• Unprovozierte akute Anfälle vermeiden.
• Die subklinische Entzündung zwischen den Anfällen minimieren.
• Einen Anstieg des Amyloid-A-Proteins vermeiden.
• Langzeitkomplikationen vermeiden.

Allgemeines zur Therapie

• Colchicin stellt die einzige anerkannte Therapie für Patient*innen mit familiärem Mittelmeerfieber dar.
  • Die Anwendung ist off label. Colchicin ist in Deutschland nicht zur Behandlung von FMF zugelassen.
• Das klinische Ansprechen auf Colchicin gilt fast immer als diagnostisch.^11–12
• Colchicin kann den Verlauf von FMF-Schüben in erheblichem Maße beeinflussen.⁸
  • Komplette oder partielle Remissionen der Anfälle werden bei 65 % bzw. 30 % der Patient*innen erreicht, nur 5 % sprechen nicht an.²
  • Bei partiellem Ansprechen auf die Therapie verlaufen die Anfälle meist kürzer und milder, und besteht trotzdem ein guter Schutz vor Amyloidose.²
• Ziel der Therapie ist die komplette Vermeidung von FMF-Schübe und das Minimieren von subklinische Entzündung.³

Medikamentöse Therapie

Chronische Behandlung – Colchicin

• Wenn die Diagnose gestellt wird, soll sofort eine Behandlung mit Colchicin begonnen werden.³
• Wenn weiterhin FMF-Schübe auftreten, soll die Dosierung von Colchicin erhöht werden.³
  • Die Anfangsdosierung liegt bei Erwachsenen und Kindern über 10 Jahren bei 1–1,5 mg Colchicin pro Tag, bei Kindern unter 5 Jahren bei 0,5–1 mg pro Tag.²
  • Engmaschige Therapiekontrollen in den ersten 3–6 Monaten³
• Die langfristig benötigte Dosis liegt bei Erwachsenen zwischen 0,5 mg und 2 mg, in der Regel bei 1 mg pro Tag.²
  • Die Dosis kann auf mehrere Einzeldosen aufgeteilt werden.
  • In Phasen mit körperlicher und psychischer Belastung, die FMF-Anfälle triggern können, kann es angemessen sein, die Colchicin-Dosis vorübergehend zu erhöhen.³
• Bei Kinderwunsch, während der Schwangerschaft oder Stillzeit soll Colchicin nicht abgesetzt werden.³  Colchicin führt nicht zu höheren Fehlgeburt- oder Fehlbildungsraten.³
  • Colchicin-Einnahme in der Schwangerschaft stellt keine Indikation zur Amniozentese dar.³
• Patientinnen mit FMF ohne Colchicin-Behandlung haben dagegen höhere Fehlbildungsraten.³
• Medikation, die durch durch Cytochrom 3A4 metabolisiert wird (z. B. Makrolide, Ketoconazol, Verapamil, Ciclosporin, Statine), kann durch Interaktion den Colchicin-Spiegel bis 200–300 % ansteigen lassen.
• Eine derartige Komedikation soll daher vermieden werden.³
• Eine Colchicin-Überdosierung kann Bauchkrämpfe, Erbrechen und Durchfall verursachen, später auch Dehydration, Schock, akutes Nierenversagen, Leberversagen und Krampfanfälle.³
• Nebenwirkungen können sein: Durchfall, abdomineller Schmerz, Übelkeit und Erbrechen, seltener reversible Zytopenie, Myoneuropathien, Exantheme.²
  • Haarausfall ist bereits ein Hinweis auf Intoxikation.
• Letale Dosis 0,5–1 mg/kg Körpergewicht, keine spezifische Detoxikationstherapie²
• Bei etwa 5 % der Patient*innen kann Colchicin die Fieberschübe nicht verhindern.²
• Bei FMF-Patient*innen mit Colchicin-resistentem Verlauf (1 oder mehr FMF-Schübe pro Monat länger als 6 Monate trotz guter Compliance) werden Biologika empfohlen.³
• Es gibt kleine Studien, die über eine erfolgreiche Behandlung mit IL-1-Blocker Rilonacept, Canakinumab und Anakinra sowie mit TNF-Inhibitoren berichten.³
• Colchicin soll (soweit es vertragen wird) während dieser Behandlung weitergegeben werden, da es das Risiko einer Amyloidose verringert.³

AA-Amyloidose

• Ist die am meisten gefürchtete Komplikation von FMF und assoziiert mit Niereninsuffizienz und einer erhöhten Mortalität.³
• Die Amyloidose soll daher mit der höchst noch verträglichen Dosierung von Colchicin behandelt werden.³
• Biologika sollen ggf. eingesetzt werden, wenn die Behandlung mit Colchicin nicht ausreicht.³
• Eine bereits eingetretene Amyloidose kann damit nicht rückgängig gemacht werden, aber eine Verschlechterung wird verhindert.²

Akuter FMF-Schub³

• Andere Ursachen der Symptome eines FMF-Schubs sollen ausgeschlossen werden, vor allem wenn der Schub anders als sonst verläuft (z. B. Appendizitis).
• Die Dosierung von Colchicin soll im Schub beibehalten werden (eine Erhöhung verbessert den Therapieerfolg nicht). ³
• Eine symptomatische Behandlung mit NSAR wird empfohlen.
• Kortison kann die Dauer des Schubs verkürzen, erhöht aber die Frequenz von Schüben.
• Bei protrahierter fieberhafter Myalgie führen Glukokortikoide zu einer Symptombesserung; NSAR oder IL-1-Antagonisten könnten auch eine Behandlungsoption sein.³

Kontrolluntersuchungen

• Die Behandlung soll mindestens alle 6 Monate kontrolliert werden, das können teilweise die Hausärzt*innen übernehmen.³
• Therapieerfolg (Abwesenheit von FMF-Schübe, AA-Amyloidose und Entzündungszeichen)
• Toxizität von Colchicin (Reduktion der Leber- und Nierenfunktion, Alopezie, Neutropenie und periphere Neuropathie)
• Compliance
• Bei diesen Kontrollen sollen daher folgende Laborwerte kontrolliert werden:³
  • großes Blutbild
  • CRP
  • Serum-Amyloid-A (SAA)
  • Leberenzyme: GOT, GPT
  • Nierenfunktion: eGFR
  • CK
  • Urin auf Proteinurie.
• Bei Erhöhung der Leberenzyme auf das Zweifache des Normwertes soll die Colchicin-Dosis reduziert werden und andere Ursachen ausgeschlossen werden.³
• Bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht Intoxikationsgefahr; die Colchizin-Dosis sollte entsprechend angepasst werden. Siehe auch www.dosing.de.
• Eine jährliche Kontrolle durch Kinderrheumatolog*in bzw. Ärzt*in, die die Colchicin-Therapie verordnet haben, wird empfohlen.³

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Rezidivierende Schübe mit Fieber und Bauchschmerzen¹
• Bei Patient*innen, die über 5 Jahre lang anfallsfrei sind und keine Amyloid-Erhöhung aufweisen, kann in Abstimmung mit den behandelnden Spezialist*innen eine Reduktion der Colchicin-Dosis erwogen werden.³
  • Die regelmäßigen Verlaufskontrollen sollen aber fortgesetzt werden.

Komplikationen

• Eine progressive sekundäre Amyloidose kann tödlich verlaufen⁵, doch durch die Therapie mit Colchicin konnte dieses Risiko erheblich reduziert werden.²
• Chronische Arthritiden sind bei 5 % beschrieben (vor allem Spondyloarthritis, Sakroiliitis und periphere Monoarthritis). Colchicin ist für diese Komplikation nicht immer ausreichend, DMARD und Biologika sowie intraartikuläre Kortison-Injektionen können notwendig sein.³
• Das chronische Leiden kann psychische Veränderungen verursachen.²

Prognose

• Der gesamte Abschnitt basiert auf dieser Referenz.²
• Die Prognose der Patient*innen wird vom Auftreten der Amyloidose bestimmt.
• Das Risiko auf einer Amyloidose beträgt bei unbehandelten Patient*innen bis zu 60 % innerhalb von 40 Lebensjahren.
• Bei einer Amyloidose werden eine terminale Niereninsuffizienz nach jahrzehntelangem Verlauf, aber auch schon bei Kleinkindern beschrieben.  
• Patient*innen ohne Amyloidose-Entwicklung haben vermutlich eine normale Lebenserwartung.

Autor*innen

• Til Uebel, Dr. med., Facharzt für Allgemeinmedizin, Neckargemünd (Review)
• Marlies Karsch-Völk, Dr. med., Fachärztin für Allgemeinmedizin, München
• Kirsten Zimmermann, Fachärztin für Allgemeinmedizin, Olching
• Die ursprüngliche Version dieses Artikels basiert auf einem entsprechenden Artikel im norwegischen hausärztlichen Online-Handbuch Norsk Elektronisk Legehåndbok (NEL, https://legehandboka.no/).