Allgemeine Informationen

Definition

• Achondroplasie ist eine schwere, jedoch auch eine der häufigsten Formen der Skelettdysplasie. Es kommt zu Kleinwuchs mit kurzen Armen und Beinen.
• Synonyme: Chondrodysplasie, Chondrodystrophia fetalis
• Eine Mutation im Fibroblasten Wachstumsfaktor-Rezeptor Gen FGFR3 spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese.¹ Zukünftige Therapien werden sich daher auf die molekularen Störungen infolge der Mutation von FGFR3 richten.
• Obwohl die Achondroplasie vor allem die Wachstumszone in den Knochen betrifft, wirkt sich dies auch auf die Organe aus.

Häufigkeit

• Inzidenz schätzungsweise zwischen 1 pro 26.000–28.000 Lebendgeburten²
• Weltweit gibt es etwa 250.000 Menschen mit Achondroplasie.³

Ätiologie und Pathogenese

• Die Achondroplasie gehört zu einer Gruppe von Krankheiten, die durch verschiedene Mutationen (Typ 3) in FGFR3 verursacht werden, darunter Hypochondroplasie, schwere Achondroplasie mit verzögerter Entwicklung und Acanthosis nigricans sowie thanatophore Dysplasie.^4-6
• Mehr als 95 % der Menschen mit Achondroplasie haben die gleiche Punktmutation in FGFR3, und mehr als 80 % dieser Mutationen sind Neumutationen bei den Betroffenen.

Genetik

• Achondroplasie ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit.
• Heterozygote Mutation auf Chromosom 4p16.3 im Gen FGFR3⁷
• Es liegt ein hoher Grad an genetischer Homogenität und Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp vor, da fast alle Patienten mit Achondroplasie den gleichen Aminosäureaustausch in Position 380 (Glycin zu Arginin) in der Transmembrandomäne des Rezeptors zeigen.^8-9
• Die Penetranz der Gly380Arg-Mutation beträgt 100 %, d. h. alle Personen mit der Mutation haben Achondroplasie.
  • Haben beide Elternteile Achondroplasie, ist die Wahrscheinlichkeit folgendermaßen:
    • 50 %  der Kinder erkranken an einer (heterozygoten) Achondroplasie.
    • 25 % der Kinder sind homozygot (letal).
    • 25 % der Kinder sind gesund.
• Die Eltern der meisten Kinder mit einer FGFR3-Mutation haben selbst keine FGFR3-Mutationen, und es gibt eine starke Korrelation zwischen dem zunehmenden Alter des Vaters, insbesondere bei den über 35-Jährigen, und der Krankheit.¹⁰

Pathophysiologie³

• Die Mutation führt zu einer erhöhten Aktivität in FGFR3 und wirkt sich auf viele Gewebestrukturen aus. Es kommt zu einer Störung der Knorpelbildung, was zu einem verfrühten Schließen der Wachstumsfuge während des Knochenwachstums führt und sich in unterschiedlichen Manifestationen und Komplikationen zeigt.
• Die meisten klinischen Merkmale der Achondroplasie sind direkt oder indirekt auf die erhöhte Stimulation von FGFR3 bei der enchondralen Ossifikation zurückzuführen.
• Beispielsweise sind neurologische Symptome bei Kleinkindern und Erwachsenen mit Achondroplasie das Ergebnis eines geringeren Wachstums der Schädelbasis und Pedikel. Die enge Zahnstellung tritt infolge eines verringerten Wachstums der Gesichtsknochen auf, und die Hörminderung ist eine Folge rezidivierender Mittelohrentzündungen, die wiederum durch die veränderten Gesichtsknochen mit einer schlechteren Ventilation des Mittelohrs hervorgerufen werden.
• Die Kartierung des Gens FGFR3 und die daraus entstehenden molekularen und zellulären Folgen sind noch nicht vollständig erforscht. Jedoch steigt das Verständnis der Erkrankung und gibt neue Ansatzpunkte für zukünftige Therapiemöglichkeiten.

ICPC-2

• A90 Angeborene Anomalie/NNB
• L82 Angeb. Anomalie muskuloskelet.

ICD-10

• Q77 Osteochondrodysplasie mit Wachstumsstörungen der Röhrenknochen und der Wirbelsäule
  • Q77.4 Achondroplasie

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• In der Regel klinisch eindeutige Diagnose
  • Die Krankheit wird jedoch in etwa 20 % der Fälle nicht erkannt.¹¹
• Bei Unsicherheit bezüglich der Diagnose zusätzlich radiologische Untersuchung des Skeletts auf pathognomonische Veränderungen und Nachweis der Gen-Mutation anstreben.

Differenzialdiagnosen

• Andere Ursachen für Kleinwuchs und andere Erkrankungen mit der Typ-3-Mutation im FGFR3-Gen, z. B. Hypochondroplasie, thanatophore Dysplasie (Typ I und II) und SADDAN (Severe Achondroplasia with Developmental Delay and Acanthosis Nigricans)

Anamnese

• Die meisten Fälle werden bei der Geburt oder bereits beim Ultraschall während der Schwangerschaft diagnostiziert.

Klinische Untersuchung

• Rhizomelie (Verkürzung der Knochen der proximalen Gliedmaßen)
  • langer, schmaler Rumpf und kurze Gliedmaßen, insbesondere Oberarme und Oberschenkel 
  • dysproportionierter Kleinwuchs
• Makrozephalie mit hervorstehender Stirn (Balkonstirn)¹¹
• Gesicht hypoplastisch mit flacher Nasenwurzel (Sattelnase)¹²
• Hyperextension in den Gelenken, insbesondere in Knien und Händen
• Extension und Rotation des Ellenbogens jedoch eingeschränkt
• Hände kurz und breit, durch vergrößerten Abstand zwischen dem 3. und 4. Finger typische Dreizackhand. Bis auf den Daumen sind alle Finger in etwa gleich lang (Brachydaktylie).¹²
• Thorakolumbale Kyphose kann bereits bei der Geburt vorliegen oder sich im Alter von 4 Monaten ausbilden.¹³
• Leichte bis mäßige Muskelhypotonie im Säuglingsalter aufgrund einer Rückenmarkskompression in der Halswirbelsäule (Foramen magnum verengt). Dies kann zu einer Verzögerung der motorischen Entwicklung führen.^14-15
• Bei Neugeborenen ist die Hüfte im Liegen meist abduziert.
• Erwachsene erreichen durchschnittlich eine Größe von 131 cm (Männer) bzw. 124 cm (Frauen).¹²
• Acanthosis nigricans
  • bei 10 % der Patienten, hier jedoch kein Hinweis auf malignes Geschehen oder Hyperinsulinämie¹⁶

Ergänzende Untersuchungen

• Pränataler Ultraschall
  • Die Krankheit wird meist im 3. Trimester entdeckt.¹⁷
• DNS-Test
  • Die Blutuntersuchung kann die Diagnose bestätigen.

Röntgen der Knochen

• Die Diagnose kann aufgrund spezifischer altersbezogener Kriterien bestätigt werden, die Untersuchung wird aber heutzutage meist durch einen Gentest ersetzt (Nachweis FGFR3-Mutation).
• Klassische radiologische Befunde sind:¹⁸
  • Anomalie des Beckens mit kleinen und viereckigen Beckenschaufeln, Pfannendach horizontal, Verengung der Iliosakralfuge
  • Rhizomelie (proximale lange Röhrenknochen verkürzt), Metaphysen breit und an den proximalen Enden des Femurs transparent
  • Lumbal-Verengung des interpedikulären Abstands
  • Verengung des Wirbelkanals im Verhältnis zum Rückenmark mit zunehmendem Alter (Gefahr der Spinalkanalstenose)

Therapie

Therapieziel

• Therapie oder Prävention von Komplikationen

Allgemeines zur Therapie

• Bekannte Komplikationen in den entsprechenden Altersklassen müssen verhindert und behandelt werden, sodass eine optimale Verlaufskontrolle und Betreuung von Kindern und Erwachsenen mit Achondroplasie möglich ist.
• Die Behandlung erfolgt interdisziplinär und ist an die individuellen Probleme anzupassen.

Spezifische Therapie

• Kopf
  • Der Kopf ist bei Neugeborenen groß, und der kraniozervikale Übergang ist schmal. Dies kann zu einem internen Hydrozephalus führen, vor allem infolge eines erhöhten Venendrucks aufgrund des verengten Foramen jugulare.¹⁹
  • Der Kopfumfang soll in den ersten Jahren sorgfältig überwacht, gemessen und regelmäßig in die Wachstumskurve eingetragen werden.
  • Gehirn und Ventrikel sollen mittels Ultraschall untersucht werden. Wächst der Kopf bei Kindern mit Achondroplasie schneller als auf Grundlage der Wachstumskurve zu erwarten war oder kommt es zu anderen Anzeichen eines Hydrozephalus, wie gespannte Fontanelle, Lethargie oder Reizbarkeit, soll eine CT oder MRT durchgeführt werden.¹¹
  • Bei Verdacht auf einen Hydrozephalus soll der Patient zur Beurteilung der Indikation für einen chirurgischen Eingriff (Dekompression oder Shunt) an einen Neurochirurgen überwiesen werden.
• Rückenmarkskompression im zervikalen Bereich
  • Eine Dekompression ist angezeigt bei Hyperreflexie bzw. Klonus der unteren Extremitäten oder zentraler Apnoe und Nachweis einer Verengung des Foramen magnum.
  • Rückenmarkskompression und Spinalkanalstenose können zu urologischen Symptomen führen.
  • MRT ist die Untersuchung der Wahl.
  • Die chirurgische Dekompression des Foramen magnum mit C1-Laminektomie sollte frühzeitig erfolgen, um gute neurologische Ergebnisse zu erzielen.²⁰
• HNO
  • Aufgrund der unterentwickelten Gesichtsknochen sind die Eustachi-Röhren verkürzt, ist der Pharynx klein und sind Mandeln und Rachenmandeln im Verhältnis zum verfügbaren Platz groß. Dadurch kommt es zu einer schlechteren Ventilation des Mittelohrs, was eine Otitis begünstigt.
  • Mittelohrentzündungen sollen antibiotisch behandelt werden, und häufig ist eine Adenoidektomie oder der Einsatz eines Paukenröhrchens notwendig, um einen Hörverlust zu verhindern, zu dem es laut einer Studie in fast 40 % der Fälle von Achondroplasie kommt.³ Die Ohren sollen bei Kindern jährlich untersucht werden.¹¹
  • Aus einer Studie geht hervor, dass es in 25 % der Fälle zu Sprachschwierigkeiten und Artikulationsproblemen kommt.³
    • Mögliche Ursachen können Schwerhörigkeit, Kieferfehlstellungen oder ein enger Mund- und Rachenraum sein. Die Sprachentwicklung sollte spätestens im Alter von 2 Jahren beurteilt werden, und eine seröse Otitis soll bei einer Entwicklungsstörung ausgeschlossen werden.¹¹
  • Evtl. ist ein odontologischer Eingriff notwendig, um den Oberkiefer zu weiten und die Anzahl der Zähne im Unterkiefer zu reduzieren.
• Kardiorespiratorische Störungen und OSAS
  • Menschen mit Achondroplasie neigen zu Schlafstörungen.
  • Es kommt zu Schnarchen und Apnoe.
  • Die obstruktive Schlafapnoe kann mit Nasenspray mit Steroiden, einer Adenotonsillektomie oder CPAP-Beatmung behandelt werden.²¹
  • Polysomnografie, MRT des Gehirns und des kraniozervikalen Übergangs sowie Lungenfunktionstests können indiziert sein.
  • Es gibt unterschiedliche Therapiemöglichkeiten, die sich nach den Ursachen der Atembeschwerden richten.³
  • Der kleine Brustkorb kann im Säuglingsalter, nicht mehr jedoch im Erwachsenenalter, zu Beschwerden führen.
• Thorakolumbale Kyphose
  • Sie tritt wahrscheinlich infolge einer verminderten Muskelkraft im Thorax auf und verbessert sich im Alter von 12–18 Monaten.
  • Die Kyphose kann sich spontan zurückbilden, die Kinder dürfen aber nicht sitzen, und der Rücken muss gestützt werden, bis eine ausreichende Rumpfkraft erreicht wurde.
  • bei schwerer, persistierender Kyphose ggf. korrigierende Wirbelsäulen-Operation²¹
• Krümmung der Tibia (Bowing)
  • Komplexe Deformität (laterale Verkrümmung, vermehrte Innenrotation der Tibia, Bandinstabilität), die zu O-Beinen (Genu varum) führt.²²
  • Die Krümmung verschlimmert sich während der Kindheit und kommt bei mehr als 90 % der unbehandelten Erwachsenen mit Achondroplasie vor.²³
  • Die Fibula ist verhältnismäßig länger als die Tibia.¹²
  • Eine Osteotomie im Kindesalter kann in Betracht gezogen werden, da Menschen mit starkem Genu varum zu Gonarthrose neigen.²⁴
• Spinalkanalstenose
  • Die zervikale Spinalkanalstenose verbessert sich in der Regel während der Kindheit, da der Durchmesser des Foramen magnum mehr zunimmt als der Durchmesser des Rückenmarks.
  • Komplikationen aufgrund einer thorakolumbalen Spinalkanalstenose nehmen im Alter zu.
  • Im Alter von 10 Jahren kommt es bei ca. 10 % der Patienten zu neurologischen Beschwerden in Form von Schmerzen beim Gehen und erhöhten Reflexen in den Beinen. Im Alter von 50 Jahren treten bei 80 % der Betroffenen diese Symptome auf.²⁵
  • Etwa 1/3 der Patienten muss sich einer lumbalen Laminektomie unterziehen, die von einem Chirurgen und Anästhesisten mit Erfahrung auf diesem Gebiet durchgeführt werden muss.^3,11
  • Es wird von einer Spinal- und Epiduralanästhesie abgeraten, und bei einer Intubation von insbesondere Kindern ist große Sorgfalt geboten.¹¹
• Gewichtskontrolle
  • Übergewicht kommt häufig vor.
  • Das Gewicht sollte bereits in der Kindheit kontrolliert werden, um u. a. Herztod¹¹ und frühzeitige Arthrose zu verhindern.
  • Es wurden Wachstumskurven für Kinder mit Achondroplasie ausgearbeitet.¹¹
  • Für Erwachsene gibt es keine guten und etablierten Richtlinien zum Körpergewicht. Mit dem BMI wird das Gewicht bei Kleinwuchs überschätzt, und das Taille-Hüft-Verhältnis und die Trizepshautfaltendicke sind ebenfalls unsichere Werte bei Achondroplasie.²⁶
  • Standardtherapien zur Gewichtsreduktion sind erfolgreich.²⁷
• Fertilität
  • Die Fertilität scheint bei Männern und Frauen nicht beeinträchtigt zu sein, die Entbindung muss aber aufgrund des kleinen Beckens per Kaiserschnitt unter Vollnarkose erfolgen.
  • Leiden ein oder beide Elternteile an Achondroplasie, sollten Ultraschall und DNS-Tests aus Plazenta und Fruchtwasser durchgeführt werden, um eine frühzeitige Diagnose zu stellen. Bei der homozygoten Form stirbt das Kind während der Neonatalperiode.
• Physiotherapie
  • Physiotherapeuten mit pädiatrischer Erfahrung sollten Eltern, Kindertagesstätten und Schulen zu einer bestmöglichen motorischen Entwicklung des Kindes beraten, damit es an Spielen und sportlichen Aktivitäten teilnehmen kann.
  • Jugendliche und Erwachsene sollten zu alternativen Möglichkeiten der körperlichen Betätigung beraten werden.
  • Aktivitäten, die ein Verletzungsrisiko im Bereich des kraniozervikalen Übergangs mit sich bringen, sind zu vermeiden.
  • Dehnübungen und Übungen zur Stärkung der Muskulatur können Fehlstellungen und Gelenkbeschwerden vorbeugen.
• Hilfsmittel
  • Entwicklung kompensierender Techniken
  • Anpassungen zu Hause, in der Schule und am Arbeitsplatz
  • Probe und Beantragung von technischen Hilfsmitteln
• Wachstumskorrektur
• Tägliche Somatotropin-Gabe (rekombinantes Wachstumshormon) über 10 Jahre erhöht finale Körpergröße um 2.6%  bei Jungen und 2.1% bei Mädchen ²⁸
  • Für optimalen Effekt Gabe im 1.-6. Lebensjahr beginnen ²⁹
• Chirurgische Eingriffe zur Verlängerung der Extremitäten führen zu einer Größenzunahme, sind aber ein langwieriger Prozess.³⁰
  • Längengewinn von bis zu 30 cm möglich ²⁹
  • Verlängerung kann bereits im frühen Kindesalter begonnen werden, ist aber auch nach Wachstumsabschluss möglich
• • Therapiemethodel bei simultaner Achsdeviation: Ilizarov-Verfahren ³¹
    • Osteotomie der Extremitäteknochen zur Längen- und Achskorrektur
    • Anlegen externer Ringe, die über K-Drähte mit Knochen verbunden sind
    • Milimeterweise Korrektur der Deformitäten möglich
    • Häufig Komplikationen, u.a.:
      • Nervenläsionen
      • Infekte, vor allem im Bereich der K-Drähte
      • Fehlende Kallusbildung
  • Bei reiner Verlängerung intramedullärer PRECICE-Nagel Therapieoption
    • Wachstumsnagel für Verlängerung von Humerus, Femur oder Tibia
    • Nagel wird über externe Magnetfeldsteuerung verlängert
    • Exzellente funktionelle Ergebnisse und weniger Komplikationen als Iliziarov-Verfahren ³²
• Zukünftige Therapieformen
  • Diese können die chemische Hemmung der Rezeptorsignale, Blockierung der Antikörper durch Rezeptoraktivierung und Beeinflussung der Mechanismen, die die Signale von FGFR3 modulieren, umfassen.³

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Im Säuglingsalter können Komplikationen in Form von Hydrozephalus, Verengung des kraniozervikalen Übergangs mit Kompression des Rückenmarks in der Halswirbelsäule, Beschwerden infolge einer Verengung der Atemwege und thorakolumbale Kyphose auftreten.
• Im Erwachsenenalter kommt es meist zu Spinalkanalstenose, Muskel-Skelett-Erkrankungen und Schmerzen.

Komplikationen

• Komplikationen bei Achondroplasie betreffen häufig mehrere Organe, sind jedoch meist die Folge des anomalen Knochenwachstums.
• Die meisten Komplikationen treten zu bekannten Zeitpunkten in der Entwicklung auf, sodass sie behandelt oder verhindert werden können, wenn sie frühzeitig erkannt werden.²⁵
• Hydrozephalus
• Eine Rückenmarkskompression im zervikalen Bereich kommt häufig vor und kann eine Dekompression im Säuglings- oder Kleinkindalter erforderlich machen.^33-34
• HNO-Beschwerden
  • Mittelohrentzündungen treten bei Säuglingen häufig auf, und mindestens 25 % der Patienten leiden an einer chronischen Otitis media.²⁵
  • Sprachschwierigkeiten
  • Zahnfehlstellungen
• Kardiorespiratorische Störungen
• Erhöhte Schweißproduktion
• Krümmung der Tibia
• Lumballordose, Thorakalkyphose und Rückenschmerzen¹²
• Spinalkanalstenose und neurogene Claudicatio
  • Diese Komplikationen treten bei älteren Kindern und Erwachsenen häufig auf, insbesondere bei dauerhafter Kyphose, ausgeprägter Lumballordose und degenerativen Veränderungen.²⁵
• Übergewicht
• Plötzlicher Tod infolge zervikaler Rückenmarkskompression³⁵

Prognose

• Kognitive Entwicklung
  • Kinder mit Achondroplasie zeigen häufig eine verzögerte motorische Entwicklung¹¹, die geistige Entwicklung verläuft jedoch normal.³⁶
  • Schlafapnoe und unbehandelter Hydrozephalus können die kognitive Entwicklung beeinträchtigen.
• Mortalität
  • Beobachtungsstudien deuten auf eine leicht erhöhte Mortalität in den ersten Lebensjahren hin.
  • Laut einer amerikanischen Studie ist die Lebenserwartung insgesamt um 10 Jahre kürzer.²⁶
  • Die erhöhte Mortalität tritt infolge von neurologischen, kardiologischen und unfallbedingten Komplikationen auf.²⁶
  • Kommt es nicht zu Komplikationen, ist die Prognose in Bezug auf Funktionalität und Lebenserwartung gut.¹²

Patienteninformationen

Patienteninformationen in Deximed

• Achondroplasie

Technische und orthopädische Hilfsmittel

• Orthopädische Schuhe
• Gehhilfen
• An die Umgebung angepasste Hilfsmittel
• Anpassung von Fahrrad, Auto, Badezimmer usw.