Allgemeine Informationen

Definition

• Gruppe von Erkrankungen mit extrazellulärer Ablagerung von unlöslichem Proteinmaterial (Amyloid)¹
  • Die unlöslichen Proteinfibrillen haben immer eine Beta-Faltblatt-Struktur.²
  • Makrophagen sind nicht in der Lage, die Proteine in ausreichendem Maße zu phagozytieren.
    • Die Ablagerung von Proteinen führt zu eingeschränkten Organfunktionen, z. B. von Herz, Niere oder ZNA.
• Der Name Amyloid stammt vom griechischen ámylon = Stärke.
  • Amyloid reagiert im Labor nach Zugabe von Iod mit Blaufärbung, ebenso wie Stärke.³
• Die Proteinablagerungen können verschiedene Ursachen haben:⁴
  • anomale Proteine, z. B. durch Genmutation des TTR-Proteins
  • vermehrtes Anfallen von Proteinen, z. B. Beta2-Mikroglobulin bei Langzeit-Dialyse (Beta2-Mikroglobulin kann nicht mit dialysiert werden) oder Serum-Amyloid-A als Akute-Phase-Protein bei chronischen Entzündungen
  • Ablagerung von Proteinen als Begleiterscheinung im Alterungsprozess
•  Klassifizierung auf Basis der unlöslichen Fibrillenproteine in den Amyloidablagerungen
  • Momentan sind 9 Subtypen bekannt.⁴
  • In den westlichen Ländern sind etwa 2/3 aller Amyloidose-Fälle durch einen vermehrten Anfall freier Leichtketten bei monoklonalen Plasmazellen verursacht.⁴
    • AL(Light Chain)-Amyloidose, assoziiert mit multiplem Myelom/MGUS (monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz)
• Klinische Manifestationen, Prognose und Therapie variieren je nach Form der Amyloidose erheblich.⁵

Häufigkeit

• Inzidenz für systemische Amyloidose in England etwa 1:100.000⁶
• Inzidenz für westliche Länder wird auf 5–13:1.000.000 geschätzt.³
• Häufigkeit der Subtypen der Amyloidose nach dem Nationalen Amyloidose Center Großbritanniens⁴
  • 68 % AL-Amyloidose (Leichtketten)
  • 12 % AA-Amyloidose (Amyloid A als Akute-Phase-Protein bei entzündlichen Erkrankungen)
  • 8,8 % ATTR-Amyloidose (anomal gefaltetes TTR-Protein)
  • 1,8 % A-Beta2-M-Amyloidose (exzessiver Anfall von Beta2-Mikroglobulin bei Langzeit-Dialyse)
  • 1,7 % AFib-Amyloidose (anomal gefaltetes Fibrinogen)
  • in den übrigen Fällen sehr seltene Ursachen
• Prävalenz der Subtypen variiert je nach Ort auf der Welt erheblich
  • AA-Amyloidose in Entwicklungsländern häufigster Subtyp wegen hoher Prävalenz infektiöser chronischer Entzündungskrankheiten³

Ätiologie und Pathogenese

• Amyloidfibrillen sind normal vorkommende Proteine oder mutierte Varianten davon, die ihre dreidimensionale Struktur verändert haben.
  • Entstehung unlöslicher Beta-Faltblatt-Fibrillen, die sich als Amyloid ablagern.⁴
  • Störung der Organarchitektur und wahrscheinlich auch direkter toxischer Effekt auf die Zellen²

Disponierende Faktoren

• Chronische entzündliche Erkrankungen (Mittelmeerfieber, rheumatoide Arthritis) oder chronische Infektionen (Osteomyelitis)
  • Vermehrte Entstehung von Akute-Phase-Protein und damit Risiko für AA-Amyloidose
• Multiples Myelom/MGUS
  • Produktion monoklonaler Leichtketten und damit Risiko für AL-Amyloidose
• Langfristige Dialyse
  • Retention von Beta2-Mikroglobulin und damit Risiko für A-Beta2-M-Amyloidose
• Positive Familienanamnese
  • hereditäre Amyloidose mit Genmutation des TTR-Proteins

ICPC-2

• T99 Endo./metab./ernäh. Erkrank., andere

ICD-10

• E85 Amyloidose

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Als seltenes Krankheitsbild wird die Amyloidose häufig übersehen, aber sollte bei folgenden Befunden in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn mehrere Befunde gleichzeitig vorliegen:³
  • Organomegalie (z. B. Zunge, Milz, Leber)
  • neue Proteinurie unklarer Genese bei Patienten mit chronischer Entzündung
  • Patienten mit MGUS/multiplem Myelom
  • Ältere Patienten mit Herzinsuffizienz und hypertrophen Ventrikeln
  • Neuropathie ohne ursächliche Grunderkrankung
  • Malabsorption

Differenzialdiagnosen

• Multiples Myelom/MGUS
• Glomerulonephritis
• Niereninsuffizienz/nephrotisches Syndrom aus anderer Ursache
• Andere Ursachen für Herzinsuffizienz, Hepatomegalie, Splenomegalie, Neuropathie etc.

Anamnese

• Symptome und Befund entstehen aufgrund der Amyloidinfiltration in verschiedenen Organen.
• Aufgrund des uncharakteristischen Symptombildes wird die Diagnose meist verzögert gestellt.
• Mögliche Beschwerden durch Amyloid-Ablagerungen sind:
  • Abgeschlagenheit, Belastungsdyspnoe
  • Diarrhö, Malabsorption
  • Gewichtsverlust
  • Ödeme
  • Karpaltunnelsyndrom

Klinische Untersuchung

• Organomegalie?
  • Makroglossie?
  • Leber oder Milz palpabel?
• Ödeme?
  • Hinweis auf Herzinsuffizienz oder nephrotisches Syndrom
• Autonome und/oder periphere sensorische Neuropathie?
• Mukokutane Manifestation? 
  • Petechien, Ekchymosen, Purpura, Noduli, Papeln und Plaque möglich

Ergänzende Untersuchungen in der Hausarztpraxis

• Kreatinin
  • Hinweis auf Niereninsuffizienz?
• Urinteststreifen
  • Proteinurie? Nephrotisches Syndrom?
• CRP und BSG
  • bei AA-Amyloidose in der Regel erhöht
• EKG
• Freie Leichtketten im Serum und Urin (Kappa, Lambda) sowie Proteinelektrophorese
  • bei AL-Amyloidose erhöht

Diagnostik beim Spezialisten/in der Klinik

• Goldstandard zur Diagnosestellung ist die Biopsie-Entnahme aus dem betroffenen Organ.
• Biopsie-Entnahme aus subkutanem Fettgewebe oder Rektum-Schleimhaut ist ebenfalls möglich, falls eine Organpunktion zu risikoreich ist (z. B. Herz).⁴
  • Häufig ist die Biopsieentnahme aus dem abdominalen subkutanen Fettgewebe die 1. Wahl (Sensitivität 70–80 %).⁷
  • Anfärbung mit Kongo-Rot lässt die Fibrillen unter polarisiertem Licht grünlich erscheinen.⁸
  • Typisierung der Fibrillen durch Immunhistochemie³
• SAP-Szintigrafie
  • Identifikation und Quantifizierung von Amyloidablagerungen durch Ganzkörper-Szintigrafie in spezialisierten Zentren²
  • nicht geeignet zum Nachweis kardialer oder Nervenbeteiligung²
• Bei AL-Amyloidose mit Vorliegen monoklonaler Leichtketten ist der Ausschluss eines multiplen Myeloms notwendig.⁹
  • Knochenmarkbiopsie
• Bei Verdacht auf eine Amyloidose sollte laut dem Konsensus-Beschluss des internationalen Amyloidose-Symposiums bei allen Patienten ein Screening auf eine mögliche Beteiligung der folgenden 4 Organe erfolgen:¹⁰
  • Niere
    • 24-Stunden-Sammelurin: Proteinurie > 0,5 g/d
  • Herz
    • durchschnittliche linke Ventrikelwand > 12 mm
    • NT-proBNP > 39 pmol/l (> 330 pg/ml)
  • Leber
    • Durchmesser > 15 cm oder AP > 15-fache der Norm
  • Nerven
    • klinische Hinweise auf periphere Neuropathie
    • klinische Hinweise auf autonome Neuropathie
      • erektile Dysfunktion
      • Magenentleerungsstörung
      • orthostatische Hypotonie.

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf Amyloidose Überweisung zum Spezialisten/an ein Amyloidose-Kompetenzzentrum

Therapie

Therapieziele

• Aktuell: Reduktion der Vorläuferproteine, die sich als Amyloid ablagern („Precursor-product Concept“).³
• Zukünftige Ziele, die sich momentan noch in klinischen Studien befinden:
  • Auflösen bereits vorhandener Amyloidablagerungen durch Markierung der Ablagerungen mittels Antikörpern²
  • Interferenz mit den Vorläuferproteinen, um diese zu stabilisieren und an der Formation von Amyloid zu hindern.¹¹
  • Die Synthese von abnormalen Proteinen durch den Einsatz von interfering-RNA bei Genmutationen zur Gen-Stilllegung verhindern.¹²
• Symptomatische Therapie der Organmanifestationen, z. B. medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz

Allgemeines zur Therapie

• Die Behandlung von Amyloidose ist momentan in den meisten Fällen noch palliativ.
• Abhängig vom Subtyp erfolgt die Therapie.

AL-Amyloidose

• Ziel: Reduktion der Leichtketten durch Bekämpfung der monoklonalen Plasmazellen
• Durchführung
• Stratifizierung der Patienten in verschiedene Risikogruppen¹³
• bei niedrigem bis mittleren Risiko häufig Hochdosis-Melphalan-Therapie mit anschließender autologer Stammzell-Transplantation¹⁴
• Mittlerweile sind viele neue Substanzen wie Thalidomid, Bortezomib oder Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason im Einsatz.¹⁵

AA-Amyloidose

• Ziel: Absenken des Akute-Phase-Proteins Serum-Amyloid-A in den Normbereich³
• Durchführung
  • Therapie der ursächlichen entzündlichen Grunderkrankung
  • bei rheumatischen Erkrankungen z. B. TNF- oder IL1-Inhibitoren^16-17
  • bei familiärem Mittelmeerfieber Colchicin¹⁸
  • bei Tuberkulose antibiotische Therapie

ATTR-Amyloidose (hereditäre Amyloidose)

• Ziel: Verhindern der Bildung des anomalen TTR-Proteins
• Durchführung
  • Lebertransplantation, da dort Synthese von 99 % der fehlgefalteten TTR-Proteine.¹⁹

Sekundärbehandlung

• Chirurgische Entfernung lokalisierter amyloider Tumoren
• Dialyse oder Nierentransplantation bei Niereninsuffizienz

Prävention

• Behandlung chronischer Infektionen und chronisch entzündlicher Krankheiten
• Eine gute immunsuppressive Behandlung bei rheumatischen Erkrankungen scheint dem Risiko für die Entwicklung einer AA-Amyloidose vorzubeugen.³

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Der Verlauf hängt davon ab, um welche Form der Amyloidose es sich handelt.

Komplikationen

• Hepato- und Splenomegalie
• Makroglossie
• Autonome und periphere Neuropathie
• Nephrotisches Syndrom und Niereninsuffizienz
• Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Arrhythmien und Leitungsstörungen
• Karpaltunnelsyndrom
• Arthralgien
• Malabsorption, Diarrhöen

Prognose

• Die Prognose hängt vom Subtyp und der Ausbreitung der Amyloidose ab.
• Schlecht auf die Prognose wirken sich eine kardiale Beteiligung und der Befall von über 2 der nachfolgenden 4 Organe aus:
  • Niere
  • Leber
  • Herz und
  • Nerven.³
• Medianes Überleben ohne Therapie: ²⁰
  • AL-Amyloidose 6–12 Monate
  • AA-Amyloidose 3–4 Jahre.
• Medianes Überleben mit Therapie: ²¹
  • AL-Amyloidose 3 Jahre
  • AA-Amyloidose 4 Jahre.
• ATTR-Amyloidose mit Lebertransplantation: 20 Jahres-Überlebensrate 55 %¹⁹
• Bei AA-Amyloidose abhängig von Serum-Amyloid-A-Spiegels²²
  • < 10 mg/l: 10-Jahres-Überlebensrate 90 %
  • > 10 mg/l: 10-Jahres-Überlebensrate 40 %

Verlaufskontrolle

• Spezial- und Primärversorgung sollten bei der Behandlung der Patienten zusammenarbeiten.
• Bei AA-Amyloidose ist es wichtig, dass die Behandlung der Grunderkrankung optimiert wird.

Was sollte man kontrollieren?

• Betroffene und von der Amyloidose gefährdete Organe sollten regelmäßig untersucht und ggf. eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Patienteninformationen

Worüber sollten Sie die Patienten informieren?

• Patienten mit AA-Amyloidose sollten darüber informiert werden, dass die Behandlung der Grunderkrankung wichtig ist, um die Progression zu verzögern.

Patienteninformationen in Deximed

• Amyloidose

Weitere Patienteninformationen

• Informationsmaterial der Selbsthilfegruppe Amyloidose: Bewusstsein für Amyloidose

Illustrationen

Amyloidose: Nierengröße normal, echoreiches Nierenparenchym, Markpyramiden unscharf abzugrenzen (bei maligner Grunderkrankung mit Lebermetastasen). Mit freundlicher Genehmigung von sonographiebilder.de ©Albertinen-Diakoniewerk e.V., Hamburg.

Quellen

Kompetenzzentren

• Universitätsklinikum Heidelberg: Amyloidose-Zentrum

Literatur

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Autoren

• Lino Witte, Dr. med., Arzt in Weiterbildung, Innere Medizin, Frankfurt
• Bjørnar Grenne, PhD, konst. overlege, Klinikk for hjertemedisin, St. Olavs Hospital, Trondheim
• Gunnar Husby, professor i revmatologi ved Universitetet i Oslo og Revmatologisk avdeling, Rikshospitalet, Oslo