Allgemeine Informationen

Definition

• Das Klinefelter-Syndrom ist die häufigste Ursache für eine Störung der Hodenfunktion mit verringerter Spermatogenese und Testosteronproduktion.^1-2
• Durch kleine Hoden, Azoospermie, Gynäkomastie, unauffällige äußere Genitalien, ggf. Auffälligkeiten in der geistigen Entwicklung und erhöhten FSH-Spiegel gekennzeichnet
• Verursacht durch Chromosomenanomalie; 47,XXY in etwa 80 % der Fälle
• Die Erkrankung wurde erstmals von Klinefelter, Reifenstein Albright im Jahr 1942 beschrieben.³

Häufigkeit

• Das Klinefelter-Syndrom ist die häufigste Form von männlichem Hypogonadismus und Aneuploidie.
• Inzidenz/Prävalenz
• ca. 1 pro 660 männliche Neugeborene, d. h. etwa 600 neue Fälle in Deutschland jährlich⁴
• Die Gruppe stellt bis zu 3,1 % der Männer mit unerfülltem Kinderwunsch.⁵
• Die Erkrankung ist signifikant unterdiagnostiziert.
• In einer dänischen Studie wurden weniger als 10 % der erwarteten Fälle vor der Pubertät diagnostiziert.⁵

Ätiologie und Pathogenese

• Karyotyp
  • Bei 80–90 % liegt der Karyotyp 47,XXY vor.⁶
  • Andere Varianten sind: 46, XY/47,XXY Mosaik; 48,XXYY; 48,XXXY und 49,XXXXY oder 46,XX Mann (männlicher Phänotyp trotz 46,XX Karyotyps entstanden durch Translokation der Sex Determing Region Y auf das X-Chromosom bei der Spermienbildung⁷).
• Primäre Störung der Hodenfunktion
  • Führt aufgrund der verringerten negativen Rückkopplung an die Hypophyse zu verminderter Testosteronproduktion und sekundärem Hypergonadotropismus.
• Mikroskopische Befunde in den Hoden
  • Fehlendes Epithel und hyalinisierende Fibrose der Hodenkanälchen, was zu Azoospermie führt.
  • große Mengen elastischer Fasern
  • erhöhte Anzahl von Leydig-Zellen
• Patienten mit Chromosomenmosaiken zeigen in der Regel wenige klinische Anzeichen.²

Prädisponierende Faktoren

• Fortgeschrittenes Alter der Mutter prädisponiert für eine mütterliche Non-Disjunction.

ICPC-2

• A90 Angeborene Anomalie/NNB/Multiple angeborene Anomalien

ICD-10

• Q98.0 Klinefelter-Syndrom, Karyotyp 47,XXY
• Q98.1 Klinefelter-Syndrom, männlicher Phänotyp mit mehr als zwei X-Chromosomen
• Q98.2 Klinefelter-Syndrom, männlicher Phänotyp mit Karyotyp 46,XX
• Q98.4 Klinefelter-Syndrom, nicht näher bezeichnet

Diagnostik

Diagnostische Kriterien

• Charakteristische morphologische Befunde und Karyotyp mit zwei oder mehreren X-Chromosomen.

Differenzialdiagnosen

• Andere Ursachen der Gynäkomastie
  • idiopathische Gynäkomastie
  • hormonproduzierende Tumoren in Hoden oder Nebennieren (Achtung: Hodenkarzinom)
  • Prolaktin-produzierender Hypophysentumor
  • Medikamentengebrauch
• Andere Ursachen für männlichen Hypogonadismus
• Andere Ursachen für erhebliches Längenwachstum

Anamnese

• Ein nicht voll entwickeltes äußeres männliches Genital kann in seltenen Fällen einen Verdacht auf die Erkrankung bereits bei der Geburt erregen.
• Selten wird wegen eines schnellen Längenwachstums und leichter emotionaler und Verhaltensauffälligkeiten die Diagnose schon in der Kindheit gestellt.
  • verzögerte Sprachentwicklung
  • Dyslexie^8-9
  • Legasthenie
  • Lernschwierigkeiten
  • Aufmerksamkeitsdefizit
  • Schwierigkeiten mit der Ausführung oder Lösung praktischer Aufgaben
• Häufig wird die Diagnose erst in der Pubertät gestellt.¹⁰
  • Pubertätseintritt zur normalen Zeit
  • kleine, feste Hoden
  • Gynäkomastie in 85 % der Fälle in der Pubertät
  • auffälliger Körperbau (Hochwuchs, verminderte Muskelmasse, Neigung zu Stammfettsucht)
• Die Diagnose kann im Rahmen der Vorsorgeuntersuchungen bei Kinder*ärztinnen (U-Untersuchungen), der Schuleingangsuntersuchung (ESU) oder bei Urolog*innen gestellt werden, wobei die Körpergröße an der oberen Perzentile, Hypogonadismus oder Gynäkomastie diagnostische Hinweise bieten können. Bei Erwachsenen wird die Diagnose oft im Verlauf der Abklärung einer Infertilität gestellt.
• Nach dem 25. Lebensjahr klagen ca. 70 % über verminderte Libido und Potenz, nur 1/5 der Betroffenen hat normalen Bartwuchs.²

Klinische Untersuchung

• In der Regel verläuft die körperliche Entwicklung bis zur Pubertät unauffällig, aber die physischen Merkmale können von Person zu Person erheblich variieren.
• Hypergonadotroper Hypogonadismus von der Pubertät an
• Über die Pubertät hinaus bestehende Gynäkomastie
• Die Hoden sind klein (ungefähr 1,5 x 1,5 cm), fest und fibrotisch.
• Verminderte Körperbehaarung, vor allem Achsel- und Schambehaarung sowie Bartwuchs
• Verminderte Muskelmasse
• Infertilität
• Das Geburtsgewicht ist in der Regel normal, oft ist jedoch ein starkes Längenwachstum in der frühen Kindheit zu beobachten mit langen Beinen und kürzerem Rumpf.
• Verhaltensauffälligkeiten und Einschränkungen der kognitiven Fähigkeiten 
• • Sozialisierungsprobleme
  • eingeschränktes Urteilsvermögen
  • Planung und Durchführung von praktischen Aufgaben erschwert
  • Aufmerksamkeitsdefizit
  • psychologische Auffälligkeiten
    • Stimmungsschwankungen
    • Antriebsarmut
    • Körperbildstörung
  • Bei mehreren X-Chromosomen (XXXY, XXXXY) sind oft größere morphologische und intellektuelle Abweichungen zu sehen.
• • Mikrozephalie
  • Kleinwuchs
  • Intelligenzminderung
  • Klinodaktylie (seitliche Schiefstellung eines oder mehrerer Fingerglieder)
  • radioulnare Synostose (Verknöcherung)
• Erhöhte Inzidenz weiterer somatischer Erkrankungen
  • Mund und Zähne
    • Taurodontie (Zahnanomalie der Molaren mit später Aufzweigung der Zahnwurzel aufgrund einer starken Vergrößerung der Pulpa dentis coronaris) kommt bei Menschen mit Klinefelter-Syndrom häufiger vor.
    • Beiß- und Abweichungen der Zahnstellung treten etwas häufiger auf als in der durchschnittlichen Bevölkerung, ein Fehlen permanenter Zahnanlagen kommt vor.

Indikationen zur Überweisung

• Bei Verdacht auf das Klinefelter-Syndrom immer entsprechende Fachdisziplinen einbinden (Endokrinologie, Urologie, Pädiatrie, Humangenetik).

Diagnostik bei Spezialist*innen

• Laboruntersuchungen
  • FSH, LH: in Serum und Urin erhöht, FSH ist der beste Indikator für diese Pathologie.
  • Serum-Testosteron: erniedrigt
  • SHBG (Sex Hormone Binding Globulin): erhöht
  • Prolaktin: erhöht
• Chromosomenanalyse
  • Die Diagnose wird durch Chromosomenanalyse der Lymphozyten bestätigt.⁶
  • Bisweilen zeigt die Untersuchung einen normalen Karyotyp, in solchen Fällen sollte die Analyse anhand von Hautfibroblasten oder durch Hodenbiopsie vorgenommen werden.
• Kann auch mittels PCR-Nachweis der RNA auf X-inaktive-spezifische Transkriptase (XIST) in peripheren Leukozyten diagnostiziert werden.
• Ejakulat
  • Nahezu jedes Ejakulat der Patienten mit 47,XXY weist Azoospermie auf (> 90 %).²
  • Spermazellen sind nur selten zu sehen (< 10 %), diese weisen eine verminderte Motilität und veränderte Morphologie auf.²
• Evtl. Echokardiografie, um einen Mitralklappenprolaps auszuschließen.
• Evtl. Knochendichtemessung

Therapie

• Eine Heilung des Klinefelter-Syndroms ist nicht möglich.

Therapieziele

• Steigerung der Lebensqualität, Verringerung psychosozialen Stresses und Spätfolgen verhindern.
• Bestmögliche seelische und körperliche Entwicklung der Betroffenen

Allgemeines zur Therapie

• Bei Infertilität kann versucht werden, durch IVF und die Verwendung frischen Spermas oder die Entnahme von Spermien durch mikrochirurgische Verfahren den Kinderwunsch zu erfüllen.¹¹
• Eine lebenslange Testosteronsubstitution steigert die Libido, Knochendichte und Lebensqualität.¹
• Bei Gynäkomastie können Operationen gute kosmetische Ergebnisse hervorbringen und die psychische Belastung reduzieren.
• Psychologische Begleitung
• Logopädie

Empfehlungen für Patienten

• Körperliche Aktivität und gesunde Lebensweise sind wichtig, u. a. um das Risiko von Osteoporose zu minimieren.

Medikamentöse Therapie

Testosteronsubstitution

• Aufgabe für Fachärzt*in
• Frühzeitiger Beginn
  • Wird normalerweise mit Einsetzen der Pubertät begonnen und stellt eine lebenslange Behandlung dar.¹²
  • Unterdrückt die eigene noch verbleibende Spermatogenese, daher Abwägung der Therapie bei Kinderwunsch.
  • Bei aktuellem Kinderwunsch mindestens 3–6 Monate zuvor Testosteron absetzen.
  • Eine frühe Behandlung führt zu mehr körperlicher Kraft, Libido, Knochendichte und Körperbehaarung.^12-13
  • Wirkt sich positiv auf die Stimmung und das Verhalten aus, verbessert zielgerichtetes Denken und das Selbstwertgefühl, vermindert Müdigkeit, einen unzweckmäßigen Tag-Nacht-Rhythmus und Reizbarkeit.¹⁴
  • kaum hilfreich bei Gynäkomastie
  • Ein hoher Spiegel von Gonadotropinen (LH und FSH) weist auf eine unzureichende Behandlung mit Testosteron hin.
• Intramuskuläre Injektion
  • Testosteronundecanoat in öliger Depotform 1.000 mg alle 12 Wochen nach initialer Aufsättigung¹⁵
  • Die i. m. Injektion von Testosteron-Fettsäureestern (Testosteron-Enantat oder Testosteron-Cypionat) jede 2.–4. Woche war die Standardbehandlung, die allerdings erhebliche Schwankungen des Serum-Testosteronspiegels mit sich bringt; deshalb wird aktuell die Depotform angewendet.
• Transdermale Behandlung mit Depotpflaster oder einem Gel
  • Ermöglicht einen gleichmäßigeren Serum-Testosteronspiegel und kann bei einigen Betroffenen intramuskuläre Injektionen ersetzen.
  • Es besteht allerdings die Möglichkeit, dass testosteronhaltiges Gel bei Intimkontakt o. Ä. auf die Partner*innen übertragen wird. Ein direkter Hautkontakt mit dem Auftragungsbereich sollte in den ersten Stunden nach der Anwendung vermieden werden.
• Testosteron in Tablettenform wird nicht empfohlen, da sie im Tagesverlauf zu stark variierenden Testosteronspiegeln führen und von hohen zu niedrigen Werten am selben Tag schwanken können.

Weitere Maßnahmen

• TESE (testikuläre Spermienextraktion) und ICSI (intrazytoplasmatische Spermieninjektion)
• Kann bei einigen Patienten wirksam sein.
• erhöhtes Risiko für Trisomie 21¹⁶
• Es ist auch möglich, Spermien zu einem frühen Zeitpunkt z. B. in der Pubertät zu entnehmen und für eine evtl. spätere Verwendung einzufrieren.

Prävention

• Es existiert keine Behandlung, mit der man dem Klinefelter-Syndrom vorbeugen könnte.
• Das Klinefelter-Syndrom ist angeboren, aber nicht vererbt.
• Eltern tragen kein höheres Risiko für weitere Kinder mit derselben Diagnose als die übrige Bevölkerung.
• Das Risiko für Patienten mit Klinefelter-Syndrom ein Kind mit der selben Diagnose zu bekommen, ist nicht höher als in der Allgemeinbevölkerung, da die Spermatogonien einen 46,XY-Chromosomensatz zu haben scheinen.¹⁷

Verlauf, Komplikationen und Prognose

Verlauf

• Die meisten haben eine unauffällige Kindheit, evtl. eine Beeinträchtigung der psychosozialen Entwicklung.
• Üblicherweise wird die Diagnose in der Pubertät gestellt, manchmal aber auch erst später im Leben, insgesamt werden nur ca. 25 % aller Betroffenen im Lauf ihres Lebens diagnostiziert.¹⁸

Komplikationen

• Erhöhte Inzidenz somatischer Erkrankungen
  • deutlich erhöhtes Brustkrebsrisiko
  • chronische Lungenerkrankungen
  • Herzerkrankungen, insbesondere Mitralklappenprolaps
  • Diabetes mellitus und verminderte Glukosetoleranz^19-20
  • Osteoporose
  • Varizen treten bei 20–40 % auf.
  • Ulzera cruris²¹, Infektionen der Haut und Ekzeme
  • TVT, Lungenembolie²²
  • generell erhöhte Inzidenz von Autoimmunerkrankungen u. a. systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom und rheumatoide Arthritis
  • neurologische Erkrankungen u. a. Zerebralparese, Epilepsie und Augenkrankheiten
  • Mediastinaltumoren
• Infertilität
  • Ca. 5 % (Klinefelter 46, XY/47,XXY Mosaik) können dennoch ihren Kinderwunsch auf natürlichem Wege erfüllen.
• Erhöhte Inzidenz von Verhaltensauffälligkeiten, psychiatrischen und psychosozialen Problemen

Prognose

• Normale Lebenserwartung für die meisten Betroffenen
  • Im extremsten Fall ist die Lebensdauer aufgrund des erhöhten Auftretens verschiedener somatischer Erkrankungen leicht verringert.²⁰
• Kinderlosigkeit und erhöhte Inzidenz somatischer, psychosomatischer und psychiatrischer Erkrankungen
• Eine Testosteronsubstitution sorgt für eine gesteigerte Lebensqualität bei der Mehrheit der Betroffenen.

Patienteninformation

Patienteninformationen in Deximed

• Klinefelter-Syndrom

Patientenorganisationen

• Deutsche Klinefelter-Syndrom Vereinigung e. V.