Was ist die chronische myeloische Leukämie (CML)?

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine Krebserkrankung, bei der blutbildende Stammzellen im Knochenmark eine Genveränderung aufweisen, die zu einer unkontrollierten Vermehrung reifer und unreifer Blutzellen führt. Stammzellen sind die Vorstufen der im Knochenmark gebildeten Blutplättchen (Thrombozyten) sowie der roten und weißen Blutkörperchen (Erythrozyten und Leukozyten). Vorwiegend ist die Ausreifung bestimmter Arten der Leukozyten gestört, aber auch die Thrombozyten können betroffen sein.

Nicht selten ist die Erkrankung ein Zufallsbefund einer Blutbildkontrolle.

Die Symptome der CML entwickeln sich zumeist langsam und sind unspezifisch. Möglich sind Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß und Oberbauchbeschwerden. Die Infektanfälligkeit ist oftmals erhöht und die Blutgerinnung gestört, was sich durch Haut- und Schleimhautblutungen und/oder durch die Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) äußern kann.

Die CML kann medikamentös gut behandelt werden, sodass die Lebenserwartung heutzutage nur gering reduziert ist.

Häufigkeit

In Deutschland kommt es pro Jahr zu rund 1.000–1.200 Neuerkrankungen. Das Verhältnis erkrankter Männer zu Frauen beträgt ca. 3:2. Die meisten Betroffenen sind zwischen 55 und 60 Jahre alt. Kinder sind sehr selten betroffen. Die CML macht ca. 10 % aller Leukämien aus.

Ursachen

In etwa 90 % der Fälle lässt sich ein bestimmter Gendefekt in den leukämischen Stammzellen nachweisen, das sog. Philadelphia-Chromosom. Es entsteht durch den Austausch von genetischem Material zwischen den Chromosomen 9 und 22, wodurch ein verändertes Gen entsteht, und als Folge ein bestimmtes Protein vermehrt produziert wird. Dieses neu gebildete Protein hat die Wirkung eines Enzyms (ähnlich der sog. Tyrosinkinase) und ist Auslöser dafür, dass sich nicht vollständig ausgereifte Blutzellen unkontrolliert vermehren. Durch die hohe Anzahl leukämischer Blutzellen in Knochenmark und Blut werden die gesunden Blutzellen nach und nach verdrängt und in ihrer Funktionsfähigkeit stark beeinträchtigt.

In den meisten Fällen lässt sich keine auslösende Ursache für die Entstehung des Gendefekts feststellen. Radioaktive Strahlung und jahrelange berufliche Exposition mit 1,3-Butadien (in der Kunststoffindustrie) gelten als krebserregend und können zu Genveränderungen (Mutationen) von Zellen im Knochenmark führen.

Erkrankungsphasen

Es werden drei Erkrankungsphasen unterschieden:

1. Chronische Phase
   • erhöhte Zahl weißer Blutkörperchen (Leukozyten) und ihrer Vorstufen
   • vergrößerte Milz
   • weniger als 10 % unreifer Zellen (Blasten und Promyelozyten) im Blut oder Knochenmark
   • erhöhte Zellzahl im Knochenmark, besonders von Vorläuferzellen der Granulozyten
2. Akzelerierte Phase
   • 15–29 % Vorläuferzellen (Blasten) in Blut oder Knochenmark – oder –
   • Vorläuferzellen (Blasten plus Promyelozyten) im Blut oder Knochenmark von über 30 % (mit weniger als 30 % Blasten) – oder –
   • mindestens 20 % Basophile in Blut oder Knochenmark – oder –
   • verminderte Zahl von Thrombozyten, die nicht durch eine Therapie verursacht ist mit weniger als 100.000/µl – oder –
   • mehr als 1.000.000/µl Thrombozyten – oder –
   • neu entstandene klonale Evolution – oder –
   • Fortschreitender bindegewebiger Umbau des Knochenmarks (Fibrose) – oder –
   • fortschreitende Milzvergrößerung und ansteigende Leukozyten, die auf die Therapie nicht ansprechen.
3. Blastenkrise
   • mehr als 30 % Blasten in Blut oder Knochenmark – oder –
   • Nachweis einer Vermehrung von Blasten außerhalb des Knochenmarks.

Die Diagnosestellung erfolgt zumeist in der chronischen Phase, wenn die Erkrankung keine oder nur wenige Beschwerden hervorruft. Ohne Therapie erfolgt im weiteren Verlauf der Übergang in die Akzelerationsphase und anschließend in die Blastenkrise. Die Dauer der einzelnen Phasen sind bei den Betroffenen unterschiedlich lang. Dank der Behandlung mit gezielt wirkenden Tyrosinkinase-Hemmern lässt sich die CML heutzutage oftmals in der chronischen Phase stabilisieren und geht nur selten in die Akzelerationsphase oder in die Blasenkrise über.

Beschwerdebild

In der chronischen Phase berichten Betroffene über unspezifische Symptome wie Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Oberbauchbeschwerden, Blässe oder Knochenschmerzen.

Mit Übergang in die Akzelerationsphase verstärken sich die Symptome. Die Zahl der weißen Blutkörperchen steigt deutlich an und es befinden sich viele unreife Vorstufen (Blasten) in Blut und Knochenmark. Dadurch verringert sich die Zahl an gesunden Blutzellen. Eine Folge ist die Blutarmut (Anämie), die sich durch Blässe, schnellen Puls und Atemnot äußert. Durch eine verringerte Zahl an Blutplättchen (Thrombopenie) kommt es zur Blutungsneigung, die mit Symptomen wie Hauteinblutungen, Zahnfleisch- oder Nasenbluten äußert.

Das Krankheitsbild der Blastenkrise gleicht dem einer akuten Leukämie. Es kommt zur explosionsartigen Vermehrung von funktionsunfähigen weißen Blutkörperchen, die den Körper selbst gegen einfache Infektionen nicht mehr schützen können. Mehr als 200.000/μl weiße Blutkörperchen (Leukozytose) sind eine Notfallsituation und gehen mit Symptomen wie Kopfschmerzen, Sehverlust oder einer schmerzhaften Dauererektion des Penis (Priapismus) einher.

Untersuchungen

Bei der klinischen Untersuchung zeigen 75 % der Patient*innen eine vergrößerte Milz (Splenomegalie) und 50 % der Patient*innen eine vergrößerte Leber. Die Organvergrößerungen werden durch eine Ultraschalluntersuchung festgestellt. Lymphknotenschwellungen treten selten auf.

Bei der Untersuchung vom Blutbild fällt eine erhöhte Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) auf. Häufig sind auch andere Immunzellen vermehrt, wie die basophilen und eosinophilen Granulozyten. Die Blutplättchen (Thrombozyten) sind zu Beginn der Erkrankung hochnormal bis stark erhöht. Gleichzeitig liegt häufig eine Blutarmut (Anämie) vor, die sich durch einen reduzierten Hämoglobinwert auszeichnet. Andere Blutwerte, die bei der Diagnostik bestimmt werden, sind LDH, Harnsäure, Elektrolyte, Nieren und Leberparameter.

Zur Bestätigung der Diagnose wird das BCR-ABL-Gen mittels PCR-Untersuchung nachgewiesen. Hierfür ist lediglich eine Blutprobe notwendig. Zusätzlich wird ein Knochenmarkaspirat und -bioptat entnommen.

Vor Beginn der Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmer wird regelhaft eine EKG-Untersuchung durchgeführt.

Therapie

Die Behandlung der CML erfolgt meist durch Spezialist*innen in Rahmen von klinischen Studien.

Bis die Ergebnisse der genetischen Analyse und damit die endgültige Diagnose vorliegen, kann Hydroxyurea verschrieben werden.

Ist die Diagnose gesichert, sind Tyrosinkinase-Hemmer zu bevorzugen. Sie hemmen das Fusionsprotein BCR-ABL und damit das Wachstum von Leukämiezellen. Das Medikament sollte unbedingt regelmäßig eingenommen und nicht vorzeitig abgesetzt werden, da sonst ein Wiederkehren der Erkrankung (Rezidiv) droht. Außerdem ist unter der Therapie eine sichere Verhütung notwendig, da die Medikamente das ungeborene Kind schädigen. Schwangeren kann als Therapiealternative Interferon alpha verabreicht werden. Bei männlichen Patienten mit Kinderwunsch sollte vor Therapiebeginn mit Tyrosinkinase-Hemmern die Kryokonservierung von Spermien erwogen werden.

In der Erstlinientherapie werden Tyrosinkinase-Hemmer aus der 1. und 2. Generation empfohlen: Imatinib, Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib. Bei unzureichendem Ansprechen, Resistenz oder schlechter Verträglichkeit kommt eine Zweitlinientherapie zum Einsatz. Dabei erfolgt ein Wechsel auf einen anderen Tyrosinkinase-Hemmer oder die Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Hemmer der 3. Generation (Ponatinib). Bei der Auswahl des richtigen Medikaments werden das Nebenwirkungsspektrum und der Mutationsstatus berücksichtigt.

Bei Therapieversagen der medikamentösen Therapie kommt eine allogene Stammzelltransplantation in Betracht.

Verlauf, Prognose und Komplikationen

Die Nachsorge von Betroffenen erfolgt vom jeweiligen hämatologischen Zentrum in Zusammenarbeit mit den behandelnden Hausärzt*innen. Bis vor 2 Jahrzehnten war die CML eine lebensbedrohliche Erkrankung mit einer Lebenserwartung von weniger als 5 Jahren. In der Ära der Therapie mit Tyrosinkinase-Hemmern ist die Lebenserwartung von Patient*innen mit CML nur noch wenig geringer als die der Allgemeinbevölkerung.

Chronische unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen treten bei Patient*innen mit CML häufig auf. Ihre Lebensqualität wird in vielen Fällen durch folgende Beschwerden beeinträchtigt:

• Erschöpfung (Fatigue) als Nebenwirkung aller Tyrosinkinase-Hemmer
• Schwellungen bzw. Wassereinlagerungen
• Muskelkrämpfe (vor allem durch den Tyrosinkinase-Hemmer Imatinib)
• Beeinträchtigung der Berufstätigkeit
• Sorgen und Ungewissheit über die zukünftige Gesundheit.

Weitere Informationen

• Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie)
• Blutarmut (Anämie)
• Infektanfälligkeit
• Chronische myeloische Leukämie – Informationen für ärztliches Personal
• Kompetenznetz Leukämien: Patienteninformation CML